Un parche genético corrige un síndrome con autismo en un cerebroide humano injertado en una rata

El médico rumano Sergiu Pasca sorprendió al mundo hace dos años, al integrar neuronas humanas en el cerebro de ratas y lograr que participaran en su comportamiento. Pasca, de la Universidad de Stanford (Estados Unidos), ha ido ahora un paso más allá. Su equipo ha creado “organoides cerebrales” humanos a partir de células de niños con síndrome de Timothy, un raro trastorno genético asociado al autismo y la epilepsia. Los investigadores han injertado esos cerebroides personalizados en ratas y han logrado corregir en ellos el defecto genético de los chicos. Pasca explica a EL PAÍS que esta prometedora estrategia se podría utilizar en otros problemas del neurodesarrollo, como la discapacidad intelectual, además del autismo y la epilepsia.

La causa del síndrome de Timothy es una mutación en una sola de las 3.000 millones de letras químicas del ADN de una persona. Esta variante puede provocar múltiples anomalías congénitas, como malformaciones del corazón y la fusión de los dedos de las manos y los pies. El grupo de Pasca ha elaborado una especie de tiritas genéticas —llamadas técnicamente oligonucleótidos antisentido— para parchear la mutación de los niños en las células humanas integradas en el cerebro de las ratas. Aparentemente, la solución funciona. Sus resultados se publican este miércoles en la revista Nature, vanguardia de la ciencia mundial.

Pasca, nacido en Transilvania hace 42 años, pretende iniciar un ensayo clínico cuanto antes, en 2025 si es posible. “Tenemos que cerciorarnos de que es un tratamiento seguro y de que no hay efectos secundarios imprevistos. La mayor parte de nuestro trabajo actual se centra en comprobar la seguridad”, explica. Apenas se conocen 70 casos diagnosticados de síndrome de Timothy en todo el planeta.

La británica Sophie Muir es la madre de uno de los afectados, Calvin, de 16 años. El propio chaval explicó su situación desesperada en un minidocumental hace tres años: “Hay unos 43 pacientes vivos en el mundo, la mayor parte niños como yo”. El pronóstico es muy variable, pero muchos mueren antes de cumplir tres años. El nuevo trabajo es un rayo de esperanza, celebra Muir, presidenta de la Alianza Síndrome de Timothy, una organización inglesa que agrupa a científicos y familias de todo el mundo. A su juicio, el experimento de Pasca “demuestra elegantemente una ruta hacia una posible cura”.

El equipo de Stanford ha cogido células de la piel de tres niños y, mediante un cóctel químico, las ha reprogramado para que regresen a su estado embrionario, una etapa en la que se pueden convertir en cualquier órgano del cuerpo: corazón, pulmón, hígado, cerebro. En el laboratorio, los investigadores guían a estas células madre para que se transformen en organoides con neuronas de la corteza cerebral u otro tipo de células nerviosas, formando incluso circuitos entre ellas, en unas estructuras que Pasca ha bautizado como asembloides. Finalmente, estos asembloides, con unos pocos millones de células, se injertan en el cerebro de ratas recién nacidas, modificadas genéticamente para carecer de sistema inmune y evitar el rechazo del trasplante. Así son los sofisticados conejillos de indias que pueden ayudar a iluminar los enigmas del cerebro humano, un órgano mucho más complejo, con unos 86.000 millones de neuronas.

Sophie Muir es consciente de que queda “mucho camino por recorrer”, pero considera “revolucionario” el avance. “La posibilidad de un ensayo clínico es maravillosa, pero es crucial buscar un equilibrio entre los riesgos y la necesidad de terapias seguras y validadas”, explica. El psiquiatra Jack Underwood, investigador de la Universidad de Cardiff y jefe del comité científico de la alianza, también aplaude el nuevo experimento. “Es una prueba de concepto. Demuestra que es posible hacer terapias personalizadas”, afirma.

La bióloga italiana Silvia Velasco trabaja en la Universidad de Melbourne (Australia) con organoides cerebrales para investigar trastornos infantiles. La científica hace un llamamiento a utilizar esta estrategia para buscar tratamientos para enfermedades genéticas hoy incurables. “Los trastornos del neurodesarrollo, neuropsiquiátricos y neurodegenerativos se podrían beneficiar de este enfoque”, opina.

Velasco trabajó antes en la Universidad de Harvard (EE UU) y en el Hospital Nacional de Parapléjicos, en Toledo. Es optimista, pero cautelosa. “Los resultados descritos por Pasca son alentadores, pero traducir estos hallazgos a la clínica requerirá un análisis más exhaustivo de la especificidad, la eficacia y la toxicidad de esta terapia”, advierte. En un comentario publicado en la revista Nature, Velasco recuerda que el 90% de los fármacos experimentales prometedores en animales han fracasado en sus ensayos en humanos en los últimos 15 años, un porcentaje que es incluso más elevado en los trastornos del sistema nervioso.

La bioquímica española Ira Espuny formó parte del equipo de la Universidad Libre de Bruselas (Bélgica) que, en 2013, logró integrar por primera vez neuronas humanas en los circuitos cerebrales de un ratón. Espuny destaca que el nuevo trabajo ha conseguido revertir la función neuronal y la correcta migración celular en los organoides humanos injertados en las ratas. “El grupo de Pasca demuestra claramente que estos modelos son extremadamente versátiles e increíblemente útiles para comprender las enfermedades humanas y buscar potenciales estrategias terapéuticas, especialmente para aquellas enfermedades en las que las investigaciones con animales de laboratorio no han conseguido en el pasado revelar tratamientos útiles”, opina la científica.

Espuny dirige un pequeño grupo en la Universidad de Lieja, dedicado a reprogramar células de personas con alzhéimer para generar organoides cerebrales, que se cultivan hasta nueve meses en su laboratorio. El equipo de la bioquímica también ha empleado estos cerebroides para estudiar el efecto del virus de la covid en el cerebro humano.

Sophie Muir pasó años de incertidumbre hasta que, en 2016, los médicos diagnosticaron a su hijo Calvin. Entonces comenzó su lucha contra el síndrome de Timothy, una batalla internacional que libra literalmente desde la mesa de su cocina en su casa de Gloucestershire. “Calvin ya tiene 16 años y va a una maravillosa escuela para jóvenes con dificultades de aprendizaje, en la que le enseñan manualidades y jardinería. Le encanta. A pesar de los obstáculos, en general, es muy feliz”, celebra la madre, esperanzada. “El trabajo de Sergiu Pasca muestra que los oligonucleótidos antisentido [los parches genéticos] pueden proporcionar una terapia a nuestra comunidad”.

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