Creado por primera vez un fármaco para un único paciente: una niña con una enfermedad letal

Mila Makovec es una niña de ocho años que vive con su madre en Longmont, una pequeña ciudad en el interior de Estados Unidos. Cuando tenía tres años, sus padres se dieron cuenta de que algo iba mal. Su pie derecho estaba girado hacia adentro. Con cuatro años, Mila se acercaba los libros a la cara para poder ver los dibujos. Y, a los cinco, la niña apenas hablaba y era muy torpe al moverse. Poco antes de cumplir seis años, tuvo que ser hospitalizada: veía cada vez peor, se caía y tenía dificultades para tragar y hablar. Mila se estaba muriendo.

La niña padece la enfermedad de Batten, un trastorno neurodegenerativo raro, hereditario y letal. Los chavales afectados quedan postrados en la cama, ciegos, y mueren en la adolescencia, pero los padres de Mila no se conformaron con esperar sentados a que se cumpliera la sentencia. Crearon una fundación, Mila’s Miracle (el milagro de Mila), y recaudaron tres millones de dólares para buscar un tratamiento. El resultado es una terapia hecha a medida para la niña. Es la primera vez que se diseña un fármaco para una sola persona, según explica a EL PAÍS Timothy Yu, el médico del Hospital Infantil de Boston que ha dirigido el equipo de científicos encargado de intentar salvar a la niña. El fármaco lleva el nombre de la pequeña: milasen.

Los padres de la niña recaudaron tres millones de dólares para impulsar la investigación

Los investigadores han actuado en un tiempo récord. En apenas un año, identificaron las mutaciones genéticas exactas que tenía la cría y desarrollaron un tratamiento para ella. El inicio fue desconcertante. En teoría, para sufrir la enfermedad de Batten la niña debería haber heredado dos copias defectuosas de un gen, una de su madre y otra de su padre. Sin embargo, Mila solo parecía tener una copia alterada de ese gen, el CLN7, uno de los 22.000 que sirven de manual de instrucciones en cada célula humana.

El primer paso fue encontrar esa segunda mutación. En marzo de 2017, el equipo de Yu descubrió que el gen que parecía normal incluía un fragmento extraño de ADN que afectaba a la fabricación de una importante proteína. Los científicos decidieron entonces intentar una técnica que está revolucionando la medicina personalizada y convirtiéndola en ultrapersonalizada: los llamados oligonucleótidos antisentido.

La estrategia es audaz. Las moléculas que contienen la información genética —el ADN— son leídas en las células y convertidas en otras moléculas intermediarias —el ARN— que dirigen la fabricación de las proteínas, las auténticas protagonistas de la vida: la hemoglobina de la sangre, el colágeno de los huesos, los anticuerpos contra los virus. En el caso de Mila, la corrupción de este proceso estaba provocando que se acumulasen proteínas tóxicas en su cerebro. Solo había una solución: bloquear ese ARN defectuoso.

"No habríamos hecho esto si no pensásemos que el tratamiento puede ser accesible y rentable", afirma el científico Timothy Yu

El ARN son palabras escritas con combinaciones de cuatro letras químicas, denominadas nucleótidos. El equipo de Yu creó una secuencia de 22 letras capaz de enmascarar la mutación de la niña, como una tirita genética, y frenar el proceso letal. Esta técnica de oligonucleótidos antisentido ya se había utilizado en otras enfermedades, como la atrofia muscular espinal, pero nunca se había adaptado a la mutación singular de un único paciente. El coste actual de esta estrategia es desorbitado y Yu prefiere no hacerlo público, pero confía en el futuro: “Queda mucho trabajo por delante para establecer la seguridad de este enfoque, pero no habríamos hecho esto si no pensásemos que puede ser accesible y rentable”.

La creación de un fármaco para una sola persona genera muchas preguntas. La más importante: ¿cómo saber si un fármaco funciona y es seguro, si no se puede comparar con otros pacientes que no reciban el fármaco? Los médicos de Mila probaron la terapia en células de la niña en el laboratorio y luego evaluaron su toxicidad en ratas. Tras comprobar que todo parecía funcionar y obtener los permisos oficiales, administraron el fármaco a la niña mediante una punción lumbar, para acceder directamente a su líquido cerebroespinal.

Los resultados, publicados en el último número de la revista especializada The New England Journal Of Medicine, muestran una mejoría, pero sin milagros. La niña sufría hasta 30 episodios de convulsiones al día y ahora ese tiempo con crisis se ha reducido un 80%. “Estamos muy animados al ver que la reducción de las convulsiones indica una fuerte respuesta al tratamiento, pero todavía no sabemos si la atrofia cerebral se ha detenido. Podríamos estar ante una progresión de la enfermedad ralentizada, pero continua, o ante una continuación natural de las cascadas de la enfermedad comenzadas antes del tratamiento”, explica Yu.

Los llamados oligonucleótidos antisentido se pueden convertir en tratamientos habituales de las enfermedades raras

“Este campo está experimentando una revolución”, opina Juan Valcárcel, investigador del Centro de Regulación Genómica, en Barcelona. Los principales obstáculos, subraya, son el precio y la dificultad para administrar el tratamiento de manera eficaz, a través del líquido cerebroespinal. El primer tratamiento aprobado con oligonucleótidos antisentido, el nusinersen, indicado para la atrofia muscular espinal, cuesta 750.000 dólares el primer año y 375.000 en los años sucesivos, recuerda Valcárcel, que no ha participado en el nuevo estudio. “Si se superan estas barreras, creo que es muy probable que los oligonucleótidos antisentido se conviertan en tratamientos clínicos habituales, tanto para enfermedades genéticas que alteran el ARN como para otras muchas enfermedades”, como el cáncer, afirma el investigador.

“Los elevados costes del tratamiento con nusinersen se deben sobre todo a que el número de pacientes es limitado, con lo cual las compañías farmacéuticas han de recuperar su inversión en investigación y desarrollo con un número relativamente pequeño de pacientes/clientes”, reflexiona Valcárcel. “El caso será aún más dramático para otras enfermedades raras. Por ello, el nuevo estudio tiene el interés adicional de servir de ejemplo de cómo grupos académicos, financiados por fundaciones de familias de pacientes, pueden llegar a desarrollar un tratamiento individualizado”, añade.

La enfermedad de Batten solo aparece en tres de cada 100.000 nacimientos. El trastorno es solo una más de las 7.000 enfermedades raras descritas en el mundo. Según los padres de Mila, su objetivo no es solo intentar salvar a su hija, sino impulsar la medicina ultrapersonalizada y hacerla accesible para todos. “Nuestra esperanza es que nuestro trabajo le dé a Mila y a muchos otros como ella una segunda oportunidad en la vida”, dicen en la web de su fundación.