El premio Fronteras del Conocimiento reconoce a los investigadores que explicaron el funcionamiento de las proteínas y su papel en la enfermedad

El Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina, dotado con 400.000 euros, ha sido concedido al alemán Ulrich Hartl, del Instituto Max Planck de Bioquímica, el estadounidense Arthur Horwich, de la Universidad de Yale, el japonés Kazutoshi Mori, de la Universidad de Kioto, y el alemán Peter Walter, de la Universidad de California en San Francisco y Altos Labs, por sus descubrimientos sobre la maquinaria celular de la que depende el plegamiento de proteínas. El hallazgo es útil para comprender el origen de muchas enfermedades, desde el alzhéimer al cáncer, y desarrollar terapias para tratarlas.

En el ADN de nuestras células residen todas las instrucciones que necesitamos para desarrollarnos, sobrevivir y reproducirnos. Pero las principales responsables de llevar a cabo estas funciones son las proteínas y “para cumplir su función”, según explica el acta del jurado, “deben adoptar determinadas estructuras tridimensionales que se alcanzan en las células con la ayuda de un grupo de proteínas llamadas chaperonas”. Los cuatro galardonados lograron dos descubrimientos clave en este campo: Hartl y Horwich descubrieron la primera ruta celular que regula el plegamiento de proteínas, gracias al hallazgo del papel que desempeña la llamada chaperona Hsp60, mientras que Mori y Walter identificaron el mecanismo al que recurren las células cuando el plegamiento de las proteínas falla, actuando sobre ellas, bien para intentar plegarlas correctamente o, si no es posible, destruirlas.

Estos hallazgos sobre un proceso biológico tan crucial para la vida tienen enormes implicaciones biomédicas, ya que la maquinaria molecular, que controla tanto el plegamiento de proteínas, como la respuesta a los fallos en este mecanismo, está implicada en el origen de múltiples enfermedades, desde el cáncer hasta trastornos neurodegenerativos como el alzhéimer, el párkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), o el propio proceso de envejecimiento. Por todo ello, el jurado concluye su acta resaltando que los “revolucionarios hallazgos” de los cuatro galardonados han revelado “cómo las células controlan la biogénesis y la degradación de las proteínas, algo fundamental no solo para la fisiología, sino también para entender el origen y diseñar terapias para muchas enfermedades”.

“Los hallazgos de los cuatro premiados son importantes no solo para nuestra comprensión de la biología fundamental, sino también porque conducen a una nueva manera de entender las enfermedades y tratarlas mejor en el futuro”, resalta por su parte Dario Alessi, director de la Unidad de Fosforilación y Ubiquitinación de Proteínas del MRC en la Universidad de Dundee (Reino Unido) y miembro del jurado. “En la actualidad existe un enorme interés, especialmente en el campo de la neurodegeneración, para impulsar vías terapéuticas que puedan mantener las proteínas plegadas correctamente en las células, y también para impulsar el proceso de eliminación de proteínas no plegadas, porque esto es perjudicial para las células. Además, en el caso del cáncer, se piensa que si se pudieran inhibir las enzimas que causan el plegamiento de proteínas en algunos tipos de tumores, esto podría aumentar la capacidad de eliminar las células cancerosas que crecen muy rápido y son muy dependientes de este proceso”.

En 1972, Christian Anfinsen recibió el Nobel por una serie de experimentos que demostraban que ciertas proteínas pequeñas se pliegan de manera espontánea en un tubo de ensayo. Trabajando con levaduras mutantes, Hartl y Horwich cuestionaron aquel funcionamiento espontáneo de las proteínas. Los investigadores vieron que, en ausencia de la proteína Hsp60, que estaba ausente en los microorganismos mutantes, las proteínas no se plegaban correctamente. Esta molécula, dedujeron los hoy premiados, actuaba de chaperona y era necesaria para el plegamiento de proteínas. En un artículo publicado en Nature en 1989 expusieron su hallazgo y desbancaron el dogma de Anfinsen. Después, Mori y Walter descubrieron de manera simultánea, pero independiente, el mecanismo de respuesta a proteínas mal plegadas (en inglés, unfolded protein response o UPR), un proceso que refuerza las posibilidades terapéuticas de este conocimiento.

“La célula es un mundo despiadado, un sitio donde hay grandes concentraciones de proteínas, golpeándose continuamente. Las chaperonas proveen a las proteínas, de manera distinta, de un entorno adecuado para que puedan realizar su plegamiento sin interacciones no deseadas, en el entorno hostil de la célula”, explica José María Valpuesta, director del Departamento de Estructuras Macromoleculares en el Centro Nacional de Biotecnología en Madrid.

Cuando la capacidad de la célula para plegar proteínas de una célula se ve superada por la cantidad de proteínas a plegar, o cuando las condiciones de plegamiento están sometidas a condiciones de estrés (por ejemplo, debido a la falta de oxígeno o nutrientes), las proteínas no consiguen plegarse correctamente, volviéndose tóxicas debido a fenómenos de agregación y deben ser reparadas o eliminadas por un proceso que cumple un papel comparable al de un “cubo de basura que debe vaciarse”, añade Dario Alessi. Además, mientras esta maquinaria está en marcha, se ponen “en pausa” los procesos celulares que fabrican más proteínas hasta que la célula se “reinicia” y vuelve a funcionar con normalidad.

Los cuatro galardonados están convencidos de que sus hallazgos sobre la maquinaria molecular que regula tanto el plegamiento de las proteínas como los fallos en este proceso pueden impulsar el desarrollo de nuevos tratamientos eficaces contra múltiples enfermedades e incluso contribuir a entender y actuar sobre el proceso de envejecimiento. “El Parkinson, el alzhéimer, la enfermedad de Huntington y posiblemente la ELA tienen en común que, a una edad determinada, los pacientes desarrollan problemas en su cerebro, con sus células nerviosas, debido a la acumulación de proteínas mal plegadas. En general, la probabilidad de que esto ocurra es mucho mayor cuando se envejece”, explica Hartl. Por ello, el investigador del Instituto Max Planck cree que se podrían combatir estos trastornos al “interferir en la producción de las proteínas que se acumulan”. De hecho, señala que ya se han logrado importantes avances experimentales en la aplicación de esta estrategia terapéutica frente a la ELA y la enfermedad de Huntington.

Según explica Óscar Millet, investigador principal del Laboratorio de Medicina de Precisión y Metabolismo de CIC bioGUNE en Bilbao, en la actualidad ya existe “una línea de intervención farmacológica entera que es intentar emular el efecto de las chaperonas con lo que se llama la chaperona fármaco, o chaperonas moleculares, que serían moléculas químicas que simplemente se asocian a la proteína y harían las veces de chaperona”.

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