Luis Manuel Liz Marzán, químico: “Escuchamos qué se dicen unas células a otras”

El químico Luis Manuel Liz Marzán, nacido en Vigo hace 57 años, espía a las células. Las escucha con nanoestrellas (nanomateriales creados con oro y plata, principalmente, más pequeños que 100 nanómetros o una milmillonésima parte de un metro) para conocer sus intenciones y estrategias. Su objetivo es investigar la forma de intervenir, con los mismos nanomateriales, en caso de que el resultado sea un tumor, una enfermedad neurodegenerativa o una infección, los mayores desafíos de la humanidad en el ámbito de la salud. Lleva casi una década como uno de los científicos más citados del mundo y su lista de reconocimientos es inmensa. Lidera el grupo de Bionanoplasmónica del centro de investigación donostiarra CIC Biomagune, es catedrático de la Universidad de Vigo, investigador principal en el Centro de Investigación Biomédica en Red, Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) y, este mes, será investido doctor honoris causa por la Universidad de Amberes (Bélgica).

Pregunta. Dicen que sus investigaciones están en la frontera del conocimiento.

Respuesta. Todos los científicos aspiramos a eso. Buscamos abrir nuevos caminos y resolver preguntas relevantes que no están resueltas y que pueden tener interés para que lo usen otros investigadores y para que llegue a la sociedad, que es el objetivo final.

P. ¿Escucha a las células con nanomateriales?

R. Trabajamos con nanomateriales hechos de metales nobles, fundamentalmente oro, porque a esa escala de tamaños, nanométrica, los metales interaccionan con la luz de una forma diferente a la que lo hacen a tamaño macroscópico. Los colores que vemos son diferentes en función del tamaño o de la forma de las partículas que fabricamos. Esos colores, esa interacción de la luz con los electrones del metal, nos permiten amplificar una señal específica de las moléculas que luego nos va a decir cómo está funcionando un tumor o las bacterias o la contaminación de las aguas o nos da una etiqueta para evitar falsificaciones. Cada molécula tiene una señal específica en espectroscopía Raman y, si somos capaces de ver con suficiente sensibilidad esa señal, podemos saber si la molécula que estamos buscando está presente y cómo va cambiando en el tiempo o qué procesos están sucediendo. Eso es algo que, en el caso de los tumores, permite estudiar procesos metabólicos de conversión de metabolitos, qué sucede de forma diferente en células tumorales que en células sanas. Eso es lo que nos da esa capacidad de saber qué es lo que se están diciendo unas células a otras para expandirse o matar el tumor o lo que estemos estudiando.

P. ¿Permitiría conocer las etapas más iniciales de un tumor para avanzar en el diagnóstico precoz?

R. Tiene varias ventajas. Se puede hacer un análisis exvivo [fuera del organismo] de una biopsia de una forma relativamente rápida y, además, la instrumentación que hace falta podría incluso simplificarse, sin recursos demasiado caros o complicados. Pero también tiene sus problemas y por eso todavía no se está utilizando. Es algo que estamos investigando nosotros y muchos más científicos en el mundo: que realmente las señales que se ven se distingan perfectamente de otras que pueden provenir de otras sustancias que están en el mismo medio y, además, que podamos de una forma muy fiable decir cuál es la cantidad de cada sustancia que tenemos. Para eso, estamos empezando a aplicar ya técnicas de inteligencia artificial para analizar los datos que obtenemos.

P. ¿Quiere decir que hay células impostoras?

R. No necesariamente. Imagine que toma una muestra de sangre, elimina los glóbulos rojos y extrae el suero. En ese suero todavía quedan proteínas, lípidos, sales y muchas sustancias que también pueden dar señal en espectroscopía Raman. Necesitamos asegurarnos de que las señales que vemos cuando hacemos la medida nos indican que lo que estamos buscando está presente o no. Para saberlo de una forma indiscutible y que el diagnóstico sea fiable, necesitamos entender muy bien cuáles son las señales que provienen de lo que siempre está ahí o de lo que es habitual y cuáles son las señales que nos indican realmente si el diagnóstico es positivo o negativo. Recientemente estamos en el desarrollo de modelos in vitro, que se pueden manejar en el laboratorio, los más parecidos a los tumores de verdad. Para eso usamos técnicas de bioimpresión en 3D que generan modelos que contienen todos los elementos de las células tumorales, de las células sanas que suelen estar alrededor y de los componentes de lo que se llama el microambiente tumoral. Estos nos pueden permitir, por ejemplo, evaluar la eficacia de fármacos para un tipo determinado de tumor. La idea es hacer esto con células derivadas de pacientes para intentar hacer un estudio in vitro de la eficacia de fármacos, sin necesidad de experimentación animal, y, en caso de que todo vaya muy bien, contribuir a la medicina personalizada, estudios de la eficacia de fármacos para un tumor determinado de un paciente determinado para, a partir de ahí, dar una pauta al clínico para administrar la terapia. Es nuestra ambición, nuestro sueño de futuro. Vamos a tener una reunión con colaboradores especialistas en la molécula del cáncer para diseñar los siguientes pasos en esta dirección.

Usamos técnicas de bioimpresión en 3D que generan modelos que contienen todos los elementos de las células tumorales, de las células sanas que suelen estar alrededor y de los componentes de lo que se llama el microambiente tumoral

P. Esta reconstrucción de las características de un tumor, ¿permitiría saber también cuál sería su evolución?

R. Es pronto para decirlo. Tenemos que ver cómo buscar las condiciones para que, efectivamente, estos modelos tengan una vida suficiente como para poder hacer un seguimiento en el tiempo, en condiciones que sean suficientemente realistas. Se necesita tiempo. El registro que tenemos es buenísimo y los colaboradores que tenemos, también. Pero todo lleva su tiempo y, cuando se trabaja con sistemas biológicos, la investigación es bastante más lenta. Hay que hacerlo con mucho cuidado, estando seguros de lo que se está haciendo y con todos los controles necesarios.

P. ¿Cómo son las nanoestrellas?

R. Uno de los tipos de materiales que hacemos lo llamamos nanoestrella porque es como las estrellas de los árboles de Navidad, con muchas puntas pero de tamaño nanométrico. Uno de los trabajos con mayor impacto que hemos hecho en nuestro grupo a lo largo de los años es hacer la síntesis, la fabricación de estos nanomateriales, utilizando métodos químicos con gran precisión de forma que podemos controlar el tamaño y también la geometría de las partículas que necesitamos. Ahora mismo tenemos una librería con esferas, cilindros, triángulos, cubos, octaedros… Cada una de esas geometrías tiene una característica que las hace especiales y adecuadas para una aplicación. Una de las aplicaciones que están ya en ensayo clínico en Estados Unidos es la capacidad de matar células selectivamente y que se está intentando aplicar para la terapia tumoral también. Eso se basa en que, cuando iluminamos estas partículas con una luz láser de un color determinado, además de la capacidad de identificar moléculas, también puede calentar lo que está alrededor de esa partícula. Si podemos colocar las partículas selectivamente sobre células dañinas e iluminamos con un láser adecuado para que produzca el calentamiento de las partículas, pero sin afectar al tejido que está alrededor, entonces podemos hacer una destrucción selectiva de las células tumorales. La eficacia de ese proceso depende de cuál es la geometría y el tamaño de la partícula.

P. ¿Se podría aplicar sin intervenir al paciente?

R. Depende. Hay tumores que están relativamente bien localizados y no demasiado lejos de la piel, como pueden ser los de mama o los melanomas, donde se podrían incluso inyectar las nanopartículas, que normalmente están dispersas en agua. Y una vez que se hayan acumulado en la zona correspondiente, que eso se puede favorecer colocándoles a las nanopartículas anticuerpos selectivos para reconocer a las células tumorales, se podría utilizar el láser sin necesidad de abrir.

Si podemos colocar las partículas selectivamente sobre células dañinas e iluminamos con un láser adecuado para que produzca el calentamiento de las partículas, pero sin afectar al tejido que está alrededor, entonces podemos hacer una destrucción selectiva de las células tumorales

P. ¿También se puede usar en procesos neurodegenerativos?

R. Hemos estudiado en esta dirección, aunque todavía está un poco verde. Hemos hecho un trabajo que necesita continuación y financiación específica. Lo que hemos hecho es buscar otra forma diferente de usar las nanopartículas de oro para ver la evolución en la formación de las fibras amiloides, que son las agregadas de las proteínas del mismo nombre y que están relacionadas con los procesos neurodegenerativos. Hemos detectado señales en muestras derivadas de cerebros suministrados por el biobanco y eran diferentes si procedían de personas que habían sufrido de la enfermedad de Parkinson o de otra persona fallecida por otra enfermedad no relacionada con esos procesos degenerativos. Pero todavía no hemos avanzado mucho más en esa dirección porque no tenemos tiempo material ni la financiación adecuada.

P. ¿Y se podrían utilizar los nanomateriales en procesos infecciosos?

R. Utilizamos técnicas parecidas para, en este caso, escuchar cómo hablan las bacterias entre sí. Esto se relaciona con ciertas moléculas que las bacterias liberan o reconocen con ciertas proteínas de membrana. Con esto se puede saber cuántas bacterias tienen alrededor. Es un mecanismo que se conoce como quorum sensing, es decir, que las bacterias, con esta forma de comunicación, pueden saber si en su colonia tienen quorum para hacer una función determinada. Podemos detectar concentraciones muy bajas, en las etapas iniciales de comunicación, e incluso estudiar in vitro, sin afectar al comportamiento de las bacterias, cómo la presencia de un tipo de bacteria afecta a los procesos que tienen lugar en otra familia bacteriana diferente colocada con una separación de unos pocos milímetros. La capacidad de detección de la proliferación bacteriana con estos métodos es muy buena. Estamos continuando la investigación en esta dirección.

P. ¿Quiere decir que espían a las bacterias para conocer su intención?

R. Eso es. Para la detección intentamos escucharlas sin que se enteren de que estamos ahí porque, si detectan que hay objetos extraños, podrían actuar de una forma diferente. Pero si quisiéramos afectarlas, podríamos añadir nanopartículas, iluminarlas con el láser y ejercer también esa función de calentamiento y destrucción. En esto hay que tener cuidado porque, aunque sabemos que las partículas con las que trabajamos no son tóxicas, siempre que se plantea la posibilidad de ejercer una función terapéutica inyectando nanopartículas hay que tener en consideración otros aspectos como, por ejemplo, qué pasa con esas nanopartículas después de hacer la función terapéutica.

P. ¿Hay efectos secundarios en la aplicación del láser con nanopartículas?

R. En función de la intensidad del láser se podría llegar a generar procesos indeseados dentro del cuerpo. Es algo que estudiamos con detalle. Podemos regular las condiciones de iluminación necesarias para calentar lo bastante como para matar las células que quieres destruir, pero sin pasarte, de forma que no haya esos efectos secundarios. Por otra parte, queda la cuestión de qué pasa con las nanopartículas que, normalmente, no están en el cuerpo. Hay que ver si este las puede liberar o si se pueden liberar en una cantidad bastante baja para que, aunque se queden ahí, no pase nada. Hemos estado utilizando nanopartículas de oro para el diagnóstico desde los años sesenta y, en estos últimos dos años, las hemos utilizado prácticamente en toda la población en las pruebas de antígenos, donde las líneas que nos indican si el test es positivo o negativo se deben a la acumulación de nanopartículas de oro que llevan los anticuerpos específicos para reconocer a los antígenos. También en las pruebas de embarazo, que usan partículas de oro para detectar la presencia de la hormona característica del embarazo.

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