Un fármaco experimental contra el alzhéimer confirma efectos positivos, pero puede estar detrás de la muerte de dos pacientes

Una sensación de incertidumbre sigue rodeando al lecanemab, el fármaco más prometedor contra el alzhéimer que se ha desarrollado en las últimas décadas. Los resultados completos de un ensayo clínico con más de 1.700 pacientes de varios países, incluido España, muestran que esta droga reduce el deterioro mental que produce el alzhéimer en un 27%. Este fármaco sería el primero en 20 años que ha demostrado algún efecto, aunque tímido, sobre una enfermedad devastadora que afecta a 50 millones de personas y a sus familiares en todo el mundo.

Los resultados completos de este ensayo se han presentado esta madrugada en San Francisco (EE UU) durante un congreso internacional centrado en esta enfermedad. Los datos también se han publicado en New England Journal of Medicine, una de las revistas médicas más prestigiosas del mundo.

Un día antes de la presentación se supo que dos de los pacientes que participaron en el ensayo murieron por hemorragias cerebrales. Ambas defunciones están siendo analizadas por equipos médicos para determinar si fueron causadas por el fármaco. En uno de los casos, adelantado por periodistas de la revista Science, los médicos de la paciente aseguran que si no hubiera tomado lecanemab, la mujer seguiría viva.

Estas dos muertes pueden estar relacionadas con una interacción entre fármacos anticoagulantes y el propio lecanemab, un anticuerpo monoclonal que ha sido diseñado para atacar y destruir las concentraciones de proteína amiloide en el cerebro, que son un marcador clásico de la enfermedad.

Eisai, la farmacéutica japonesa que ha desarrollado lecanemab junto a la estadounidense Biogen, ha explicado a EL PAÍS que no pueden decir nada sobre los casos concretos de personas involucradas en el ensayo, pues lo impiden las políticas de privacidad. El estudio, revisado por expertos independientes y sometido al control de un panel de especialistas médicos, asegura que durante los 18 meses que duró el ensayo clínico no hubo más muertes en el grupo que tomaba el fármaco que en el que recibía placebo. Ninguna de las muertes —seis en los tratados, siete en los no tratados—, estuvo relacionada con lecanemab, asegura el trabajo.

Las personas que recibieron el tratamiento sí tuvieron un mayor índice de efectos adversos, incluidas pequeñas hemorragias cerebrales, aunque la mayoría no suelen revestir gravedad. La frecuencia de hemorragias mayores en el cerebro es muy reducida en ambos grupos, aunque seis veces mayor en el de lecanemab; 0,6% frente a 0,1%. El 7% de los pacientes tratados tuvieron efectos adversos que obligaron a interrumpir el tratamiento, mientras que en el grupo de placebo el porcentaje fue del 3%.

En el ensayo participaron personas de 50 a 90 años que presentaban pérdidas leves de memoria debidas al alzhéimer, pero no síntomas graves ni discapacidad importante. El deterioro cognitivo se midió con un test muy usado en esta enfermedad que incluye la percepción del paciente y sus médicos y cuidadores sobre capacidades mentales y físicas. Este examen tiene una puntuación de 0 —cuando no hay rastro de alzhéimer— a 18. Pasado año y medio, el deterioro de las personas que tomaron lecanemab fue 0,45 puntos menor que el de las que tomaron placebo. Las decenas de médicos de todo el mundo que firman el estudio reconocen que esta mejora es “modesta”.

Juan Fortea, neurólogo del Hospital Sant Pau de Barcelona que ha participado en el ensayo, explica que la presentación “ha sido muy esperanzadora y los resultados, muy sólidos dentro de la modestia”. “Los datos sobre seguridad [y efectos adversos] son bastante tranquilizadores”, ha añadido.

La gran pregunta es si este resultado, que es significativo a nivel estadístico, tiene también un efecto clínico perceptible. Por ahora, la mejora es tan tímida que probablemente ni los pacientes ni los cuidadores sean capaces de notarla.

David Pérez, jefe de neurología del Hospital 12 de Octubre de Madrid, explica: “Normalmente, se considera que en alzhéimer el paciente necesita un punto de diferencia para notar algo. En alzhéimer temprano, como son estos casos, la diferencia debe ser aún mayor, de 1,6 puntos”, añade el médico, quien no ha participado en el ensayo.

La clave es si el efecto positivo aumenta con el tiempo o se estanca, como ahora ocurre con los fármacos disponibles para esta enfermedad, que alivian los síntomas, pero son incapaces de curarla. Si la reducción de deterioro mental se acumula cuatro años o más, se alcanzarían efectos palpables para médicos, cuidadores y pacientes. En ese caso el fármaco habría hecho historia al ser capaz de modificar el curso de esta enfermedad, algo que nadie ha conseguido desde que en 1906 el neurólogo alemán Alois Alzhéimer la descubrió en una mujer de 50 años que sufría paranoia, insomnio, cambios de humor repentinos, pérdida de memoria y confusión.

En opinión de Pérez, portavoz de la Sociedad Española de Neurología, hay que mantener este ensayo en marcha unos cuatro años para resolver las dudas. Esto además haría aflorar efectos secundarios peligrosos y poco frecuentes, como hemorragias letales. Si el lecanemab fuese aprobado para todas las personas con síntomas leves de alzhéimer, presentaría retos materiales inasumibles para sistemas sanitarios como el español, pues requiere administraciones por vía intravenosa cada dos semanas, advierte el médico.

Las empresas responsables de este medicamento han confirmado que seguirán en marcha con el ensayo, pero no esperarán para conseguir que las autoridades médicas lo aprueben. Eisai y Biogen ya presentaron una solicitud por vía rápida que la Agencia Federal de Medicamentos de EE UU (FDA) analizará en enero de 2023. Un portavoz de Eisai ha confirmado a este diario que presentarán también una solicitud completa —con un análisis más largo y exhaustivo— ante la FDA y sus homólogas europea —la EMA— y japonesa.

Los resultados del ensayo también tienen una lectura científica interesante. 116 años después de su descubrimiento se sigue desconociendo la causa de esta enfermedad. Sí se sabe que los depósitos de moléculas nocivas comienzan a aparecer unos 20 años antes de los primeros síntomas. Cuando se diagnostica el alzhéimer, ya es demasiado tarde para evitarlo.

Las proteínas amiloides que se acumulan en el cerebro han sido una de las principales sospechosas, pero nunca se ha demostrado una relación directa entre estos agregados y el curso imparable de esta enfermedad crónica. El lecanemab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra las protofibrillas de amiloide, una de las configuraciones que toma esta proteína en el cerebro. El ensayo ha demostrado que la droga reduce los niveles de esta molécula en el cerebro y también ha demostrado un menor deterioro cognitivo. Esto probaría que la amiloide es al menos una de las culpables de la dolencia, aunque probablemente no la única y tal vez ni siquiera la más importante. Otras hipótesis se basan en la proteína Tau, en procesos inflamatorios causados por el propio sistema inmune o incluso a infecciones virales.

Hasta ahora se han gastado miles de millones de euros en desarrollar fármacos contra la amiloide, pero ninguno había obtenido resultados. El más reciente era el prometedor gantenerumab, otro anticuerpo que elimina la proteína amiloide desarrollado por la farmacéutica Roche cuyos resultados negativos también se han presentado en San Francisco. A mediados de 2023 Lilly planea desvelar los resultados de su ensayo con donanemab, otra molécula similar a las anteriores que también se dirige contra la amiloide.

Existe también una enorme derivada económica. Los anticuerpos monoclonales están entre los fármacos más caros del mundo. El aducanumab —un anticuerpo parecido a lecanemab que fue desarrollado por Biogen contra el alzhéimer— costaba 56.000 dólares por paciente. Los ensayos clínicos de ese fármaco no mostraron beneficios claros, pero contra todo pronóstico fue aprobado por la FDA. Varios expertos que habían participado en la evaluación y no estaban de acuerdo con la conclusión dimitieron de sus cargos. El medicamento ha sido un fracaso médico y económico para Biogen.

Desde que se conocieron los resultados prelimimares de lecanemab esta compañía y su asociada Eisai no han dejado de subir en bolsa y Biogen ha podido recuperar buena parte de sus pérdidas. Si finalmente el fármaco es aprobado, ambas farmacéuticas saben que traerá enormes beneficios. Si eso sucede se plantean muchas dudas de a qué pacientes se dará lecanemab, durante cuánto tiempo y a qué precio, ya que aún no se ha fijado su coste.

Eva Carro, investigadora principal del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas, se muestra muy escéptica ante los resultados publicados. “El estudio no ha mostrado beneficios clínicos”, recuerda. “Además este fármaco hay que darlo cada dos semanas por inyección intravenosa a precios de decenas de miles de euros, es inviable”, zanja.

Miguel Medina, director científico adjunto del mismo centro, resalta que el nuevo estudio supone “un hito”, aunque solo se hayan observado efectos modestos. “Teniendo en cuenta el precedente de aducanumab, que fue aprobado sin que hubiese efectividad significativa, yo creo que la FDA aprobará este nuevo fármaco”, señala. “La clave estará en para qué pacientes lo aprueba y cuáles no podrían tomarlo por efectos secundarios peligrosos. Precisamente los pacientes con la mutación APOE-ε4, que aumenta el riesgo de alzhéimer, parecen ser los que más complicaciones pueden sufrir. Yo creo que con estos resultados se abre un nuevo camino. Probablemente no sea este fármaco el que acabe usándose, sino tal vez otros futuros más efectivos y con menos riesgos”, concluye.

Mariló Almagro, presidenta de la Confederación Española de Alzhéimer, cree que los resultados “son una buena noticia”. “Creemos que la vía es seguir investigando para contar con un diagnóstico temprano, ya que estos fármacos, cuanto antes se administren, mejor. Además hay que seguir investigando en este tipo de medicamentos para que ese porcentaje de efectividad aumente.

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