Descifrado el código que utilizan las células para enviarse mensajes a distancia

La mayor conversación de un ser humano está dentro de sí mismo. Una persona está formada por unos 30 billones de células: las neuronas del cerebro, los glóbulos rojos de la sangre, los adipocitos de la grasa… La comunidad científica pensó durante décadas que cada una de estas células tiraba su basura al exterior en unas pelotitas de unas 100 millonésimas de milímetro, pero el error era mayúsculo. El equipo del científico sueco Jan Lötvall descubrió hace 15 años que esas vesículas expulsadas, llamadas exosomas, no eran bolsas con desechos, sino paquetes con información genética que viajaban por el cuerpo. Era un sistema de comunicación a distancia entre las células humanas. Un equipo de la Universidad de Harvard (EE UU), encabezado por el biólogo español Rubén García y el médico estadounidense Ronald Kahn, ha iluminado ahora los entresijos de esta descomunal conversación interna.

Los exosomas están protagonizando una revolución en la medicina. Las células sanas envían mensajes de todo tipo mediante estas vesículas, pero también lo hacen las enfermas. Las células malignas del cáncer, por ejemplo, utilizan esta vía de comunicación a distancia para preparar la colonización de otros órganos: la temida metástasis. Interceptar estos mensajes y descifrarlos permitiría diagnosticar enfermedades mucho más pronto que ahora, a partir de sencillas muestras de sangre u orina. El problema es que no se trata de cotillear el diálogo entre dos células. Es un guirigay de 30 billones. Y cada célula emite miles de vesículas cada día.

Rubén García, un biólogo de 35 años criado en el municipio madrileño de Alcorcón, lo describe como una especie de oficina de correos microscópica, en la que las células envían paquetes marcados. “Quizás unas vesículas de una célula llevan una carga concreta que va al hígado y otras vesículas están destinadas a ir al músculo y llevan otro contenido totalmente distinto. Esta es la hipótesis actual, pero todavía no hay pruebas”, explica el investigador.

El equipo de García ha estudiado células de cinco tejidos de ratones —hígado, músculo, vasos sanguíneos, grasa blanca y grasa marrón— y ha comprobado que cada tipo envía paquetes con un contenido característico. Los mensajes están escritos en un mismo lenguaje: el microARN, unas pequeñas moléculas que son como palabras de unas 20 letras químicas. Los científicos de Harvard han descubierto sílabas específicas que determinan si estas palabras tienen que salir de la célula o quedarse en ella. “Cada tipo de célula tiene sus propios códigos”, señala García.

Los nuevos resultados sugieren que sí es posible interceptar un mensaje celular en un análisis de sangre y averiguar qué tipo de célula lo ha enviado, según celebra la bióloga peruana Morayma Temoche. “Podría ayudar a detectar el cáncer en estadios tempranos y determinar qué tejido está comprometido”, opina la investigadora, que no ha participado en el estudio. Temoche, de la empresa biotecnológica estadounidense Metagenomi, se doctoró hace dos años en la Universidad de Berkeley, en el laboratorio de Randy Schekman, ganador del Nobel de Medicina de 2013 por sus descubrimientos sobre el tráfico de vesículas. Los microARN ya se han empleado en los últimos años como biomarcadores para el diagnóstico de algunos tumores, pero su utilidad se ha visto mermada por la complejidad y los errores de las tecnologías.

Podría ayudar a detectar el cáncer en estadios tempranos y determinar qué tejido está comprometido

Morayma Temoche, bióloga

Para Temoche, las secuencias de letras detectadas ahora en los microARN “funcionan como un código postal”, que determina si el mensaje se envía o se queda en la célula. Si esos códigos son generalizables, argumenta la bióloga, el descubrimiento sería “un punto de inflexión”, al permitir que los científicos preparen paquetes de mensajes terapéuticos añadiendo la secuencia de letras necesaria.

Rubén García compara el sistema vesicular con “una gran empresa distribuidora, como Amazon”. En este ejemplo, los objetos a la venta serían los microARN, que irían empaquetados en los exosomas y llevarían “un código de barras” para identificar su rumbo. “Uno de los mayores retos para los próximos años es averiguar qué marcas, qué etiquetas de destino, llevan esos exosomas para transportar su contenido a un órgano y no a otro”, sostiene García, que planea mudarse este año al Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid, para investigarlo.

García trabaja todavía en el Centro Joslin de Diabetes, de la Escuela de Medicina de Harvard, en Boston. Su laboratorio, dirigido por Ronald Kahn (Louisville, 78 años), ya mostró en 2017 que las células de la grasa liberan una gran cantidad de vesículas con microARN que circulan por la sangre y pueden regular el metabolismo de la glucosa en el hígado. En su nuevo estudio, publicado el 22 de diciembre en la revista Nature, García y sus colegas demuestran en cultivos de células que es posible controlar esta gestión hepática de los azúcares al modificar genéticamente el código de barras de los microARN de la grasa.

Uno de los mayores retos es averiguar qué etiquetas de destino llevan esos exosomas para transportar su contenido a un órgano y no a otro

Rubén García, biólogo

El grupo de Harvard explora ahora posibles tratamientos contra la diabetes y otras enfermedades metabólicas, según ha explicado Kahn en un comunicado. “Podemos manipular genéticamente el microARN en la grasa subcutánea, fácilmente accesible, para mejorar el metabolismo en el hígado, que es un objetivo más difícil para una terapia génica directa. Y, si algo sale mal, siempre podemos extraer la grasa, pero no puedes extirpar el hígado”, ha argumentado Kahn.

García también cree que su investigación sienta las bases de nuevas estrategias. “Este sistema se puede manipular para hacer que los microARN que te interesen vayan más o menos a las vesículas, usando este medio de comunicación para cambiar la expresión genética de las células diana y, presumiblemente, su comportamiento”, explica el biólogo español. “Se podría obtener tejido de un paciente, modificarlo de tal modo que los microARN que interesen sean cargados en sus vesículas y que, al volver a ponerlo en el paciente, constituya una fuente constante de ese microARN, enviado en vesículas a los órganos donde sea necesario, por ejemplo a los afectados por un tumor u otra enfermedad”, hipotetiza García.

El biólogo español recuerda los trabajos pioneros de Francisco Sánchez Madrid, María Mittelbrunn y Carolina Villarroya, tres científicos españoles que en 2013, en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, descubrieron los primeros códigos compartidos en el microARN emitido por un tipo de glóbulos blancos humanos. El equipo de García ha identificado más códigos de salida de las células y, por primera vez, ha revelado la existencia de códigos para que el mensaje no salga.

El grupo de Harvard ha empleado células de ratón. “Pensamos que las células humanas utilizan el mismo mecanismo, porque, entre los códigos que hemos identificado, hemos obtenido también el previamente descrito por el equipo de Francisco Sánchez Madrid en células humanas”, precisa García. “Las secuencias de permanecer en la célula también pueden ser de gran utilidad clínica”, subraya.

Algunos medicamentos ya utilizan moléculas similares al microARN para tratar algunas enfermedades. El inclisiran, de la farmacéutica suiza Novartis, reduce la cantidad de colesterol en la sangre, al inhibir la producción celular de una proteína que incrementa esos niveles. García cree que es posible modificar este tipo de moléculas terapéuticas, añadiendo los códigos de barras para que permanezcan más tiempo en las células deseadas. “Podrían ser una especie de potenciador del efecto en el tiempo, para que se necesite inyectar el fármaco cada vez menos frecuentemente”, conjetura.

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