Un análisis de sangre permite predecir la principal complicación del embarazo antes de que aparezca

Junto al parto prematuro, la preeclampsia es la principal complicación del embarazo. Caracterizada por una repentina elevación de la presión arterial, puede afectar a la salud de madre e hijo, poniendo en peligro la vida de la primera y afectando al desarrollo del segundo en los casos más graves. De origen desconocido, se empieza a detectar en el tercer trimestre de gestación. Salvo tomar aspirinas, no hay tratamiento y solo desaparece con el parto, muchas veces adelantado por su culpa. Ahora, un grupo de investigadores ha logrado predecir qué embarazadas sufrirán preeclampsia semanas antes de que sea detectable. Y lo han hecho con una fascinante combinación de genética, aprendizaje de máquinas y algoritmos matemáticos.

A finales del siglo pasado varios estudios lograron identificar material genético en la sangre de mujeres embarazadas que provenía del feto. Aquel avance permitió, ya en este siglo, el desarrollo de analíticas no invasivas para estudiar el ADN del nonato buscando anomalías como el síndrome de Down. Esto permitió ir arrinconando técnicas tan peligrosas como la amniocentesis. Buscando ir más allá, los científicos han empezado a usar este enfoque para detectar y anticiparse a las posibles complicaciones del embarazo, como la preeclampsia.

Científicos de la empresa Mirvie (San Francisco, Estados Unidos) han logrado prever la mayoría de los casos de preeclampsia con un simple análisis de sangre. Lo explica el presidente y fundador de la compañía californiana Maneesh Jain: “Demostramos que la tecnología de ARN desarrollada por Mirvie puede detectar el 75% de las mujeres que desarrollarán preeclampsia, incluidas aquellas con partos prematuros, meses antes de que se presenten los síntomas”. Esto supone multiplicar hasta por cuatro la efectividad de los cribados tradicionales, basados en perfiles biográficos elaborados con el historial de embarazos, la edad, el índice de masa corporal o la raza.

Además de la elevada capacidad de predicción, en este trabajo también destaca la anticipación en el tiempo. Aunque la preeclampsia se inicia en el mismo momento en que se forma la placenta (placentación) los síntomas que permiten detectarla no aparecen hasta después de la semana 20 del embarazo. En esta investigación, publicada recientemente en Nature, la detección se realizó de media un mes y medio antes.

“Al analizar el ARN circulante [en la sangre de la madre] vimos diferencias entre las mujeres que terminaron por desarrollar preeclampsia y las que no”

Joan Camuñas, biólogo computacional en Mirvie

El barcelonés Joan Camuñas (de Arenys de Munt) es biólogo computacional en Mirvie y es coautor de esta investigación. “Al analizar el ARN circulante [en la sangre de la madre] vimos diferencias entre las mujeres que terminaron por desarrollar preeclampsia y las que no”, dice. Entre este ARN, que se cree de desecho, lo hay de origen no humano, vírico o bacteriano. Pero también procedente del feto y la placenta. Como dice Jain, “las transcripciones de ARN del feto pueden salir de los vasos sanguíneos fetales en las vellosidades de la placenta y hacia el torrente sanguíneo materno”. Y este material genético promete ser una ventana al embarazo y su progresión.

“Nuestros algoritmos permiten detectar patrones distintos entre las dos poblaciones, [embarazadas y no embarazadas]”, comenta Camuñas. Para alimentar a estos algoritmos, los investigadores los entrenaron con un sistema de aprendizaje de máquinas (machine learning, en inglés) que usaron para analizar el material genético presente en 2.539 muestras de sangre de las mujeres del estudio. Identificaron así residuos de una serie de genes relacionados con el desarrollo de la placenta y del propio feto. La mitad de las muestras se tomaron en el segundo trimestre del embarazo, semanas antes de la posible emergencia de la preeclampsia y el resto cuando ya debería haber surgido.

Antes del trabajo de Camuñas, Jain y otros, ya se había empleado el material genético del feto presente en la sangre de la madre. De hecho, desde hace unos años se comercializan pruebas diagnósticas que analizan el ADN fetal obtenido del torrente sanguíneo materno. La de mayor impacto es la que busca anomalías cromosómicas, como la que desemboca en el síndrome de Down. Con ARN, en 2020 investigadoras de la empresa Illumina (también californiana) utilizaron igualmente el ARN circulante para detectar señales moleculares de preeclampsia. En ese trabajo, las muestras sanguíneas se tomaron una vez desarrollaron la patología, pero fue clave para validar este novísimo enfoque.

Fiona Kaper, responsable de investigación en Illumina y coautora de aquel estudio, explica la clave de estos trabajos: como relacionar el material genético presente en la sangre materna con el feto: “Para cualquier molécula de ARN, no puedes decir con total seguridad de donde procede porque la estamos viendo en el plasma y no en los tejidos en sí [de los que procede]. Así que solo podemos asignar estos transcritos [ARN residual circulante] a posibles tejidos de origen”, explica. Para ello, recurren a bases de datos existentes que van acumulando cada nueva conexión que se va descubriendo entre un ARN presente en sangre con su procedencia. “Por ejemplo, si el transcrito A se expresa cinco veces más en el tejido fetal que en otros tejidos, lo asignamos a la categoría fetal. Si el transcrito B se expresa dos veces más alto en tejido placentario que en otros, se asigna a la categoría de placenta”, detalla. No es un sistema infalible, pero, como añade Kaper, “nos da la confianza de que ver alteraciones en muchas transcripciones que se expresan más, por ejemplo, en el tejido placentario, indica que hay un aumento en el ARN circulante de fuentes placentarias”.

“Cualquier enfermedad que implique deterioro o cambio en el funcionamiento de un sistema del organismo tiene el potencial de generar una señal de ARN circulante”

Fiona Kaper, responsable de investigación en Illumina

Esta ventana al embarazo que se abre en la sangre materna promete ir mucho más allá de la preeclampsia. Para la científica de Illumina, “las formas de hipertensión gestacional que no son preeclampsia, el síndrome HELLP [que provoca descomposición de los glóbulos rojos], restricción del crecimiento fetal, diabetes gestacional, etcétera, también son posibles complicaciones que podrían generar señales en el ARN circulante”. Pero Kapel va más allá: “Cualquier enfermedad que implique deterioro o cambio en el funcionamiento de un sistema del organismo tiene el potencial de generar una señal de ARN circulante. Por supuesto, se necesitarán estudios mucho más grandes para probarlo”.

Además del ADN y el ARN fetal, otros investigadores buscan otras presencias del feto o la placenta en la sangre. El equipo de Miguel Pericacho, del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca, ha investigado biomarcadores para detectar la preeclampsia. Es el caso de la proteína endoglina, cuyo grado de solubilidad parecer ser a la vez causa y consecuencia de esta complicación del embarazo. Su colega del Hospital Universitario de Salamanca Sandra Muntion y su equipo están estudiando otro posible biomarcador, en su caso vesículas de plasma de sangre de la madre. Todo lleva al mismo lugar: distinto material genético fetal o placentario en la sangre materna.

Para Pericacho, los trabajos con la preeclampsia son solo el primer escalón. “La han usado como prueba para validar este enfoque, pero bien podría ser un paso hacia un método para detectar otras enfermedades o seguir el crecimiento del feto”. Al ser la complicación grave más habitual, facilita el trabajo a los algoritmos.

El doctor Juan Luis Delgado, coordinador de la guía de asistencia práctica de preeclampsia de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO), destaca la conexión madre e hijo. “Lo impresionante de estos trabajos es que se basan en el material genético fetal o placentario secretado en la sangre, en la circulación materna”. Y coincide con Pericacho: “Acceder al ARN es acceder al libro de instrucciones del feto. En poco tiempo, no solo se detectarán patologías; con un único análisis de sangre tendremos todo su genoma completo”.

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