El eslabón débil del ciclo de la malaria

La malaria es una enfermedad causada por un parásito, el plasmodio (Plasmodium falciparum la mayoría de las veces, aunque en Asia también existe el Plasmodium vivax). Y este organismo tiene un ciclo endiablado con varias fases que permite que se vaya adaptando a sus diferentes entornos (de humano a mosquito y vuelta, pasando por la sangre o el hígado de los afectados). El descubrimiento de la proteína que regula uno de estos pasos, el que permite que el plasmodio pase de una persona a un mosquito (desde donde, tras otro cambio, puede volver a ser inoculado a una persona), es un hallazgo clave para romper la cadena infecciosa, Lo ha hecho un equipo internacional con participación del Centro de Investigación en Salud Internacional de Barcelona (Cresib por sus siglas en catalán), la Universidad de Princeton y la Escuela de Medicina Tropical de Londres. Lo publican en Nature.

De todo el complejo ciclo del plasmodio, la proteína AP2-G actúa en una fase muy especial: la que permite que el organismo pase de la fase asexuada en que prolifera en los humanos, el trofozoito en que circula por la sangre destruyendo los glóbulos rojos, a la fase sexuada, los gametocitos, que es la que sobrevive si es absorbida por los mosquitos anofeles.

“En el mosquito solo son viables las formas sexuales y esta proteína es la que regula el paso desde la forma asexuada”, explica Alfred Cortés, investigador del Cresib que ha dirigido la parte española del trabajo. “Se trata de un fenómeno probabilístico. Alrededor del 99% de las veces el parásito pasa de una forma asexuada a otra, pero entre un 1% y un 5% de las veces lo hace a la forma sexual”, añade.

La identificación de la proteína abre toda una serie de posibilidades para trabajar con un fin claro: controlar —o erradicar— la malaria. Y ya la mayoría de los científicos asocian ambas palabras: “La erradicación sería el mejor control, porque si no hay riesgo de rebrotes”, dice Cortés.

No es poco lo que está en juego. El último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) señala que en el mundo hay 104 países (la mayoría de los tropicales y muchos subtropicales, aunque se concentra en África) donde la malaria es endémica, y que en 2010 causó alrededor de 219 millones de casos, con 660.000 muertes, la mayoría de niños de menos de cinco años. La primera idea sería bloquear esta proteína. De esta manera el parásito quedaría en el afectado, pero sin generar formas viables para seguirse propagando.

Pero Cortés apunta a más posibilidades aún que habrá que trabajar. “Una vez descubierta la molécula, lo que queda es tirar del hilo”, dice. También podría ser útil una aplicación contraria: activarla tanto que todos los parásitos del individuo se convirtieran en formas sexuales. Estas solo sobreviven un corto periodo de tiempo en las personas, y necesitan pasar a un mosquito para sobrevivir. Si se consiguiera este proceso, el afectado quedaría limpio de plasmodio, y si a la vez se logra que no pase a un mosquito, el organismo se extinguiría. Otra posibilidad sería actuar sobre la proteína para que todos los gametocitos generados sean machos o hembras, con lo que también se rompería el ciclo.

Pero, una vez abierto el melón de las posibilidades científicas, también está la opción de no actuar sobre la proteína, sino sobre la epigenética que hace que esta se active, añade Cortés. “Hasta ahora se conocía la epigenética de las proteínas externas del plasmodio, pero cada vez sabemos más de las interiores”. La regulación epigenética (actuar sobre los semáforos que hacen que un gen se active o no para codificar la correspondiente proteína) ya se está estudiando mucho en cáncer con buenos resultados, por lo que hay fármacos que se sabe cómo actúan, señala Cortés.

El descubrimiento abre toda una serie de posibilidades para trabajar controlar, o erradicar, la enfermedad

Todas estas posibilidades no implican dejar de trabajar en la vacuna, en la que la misma Fundación ISGlobal que gestiona el Cresib participa a través del prototipo que desarrolla Pedro Alonso. “Hace tiempo que tenemos claro que no podíamos poner todos los huevos en la misma cesta”, dice Cortés.

Pero él defiende su aproximación. “La proteína no tiene casi mutaciones en la naturaleza”, dice después de haber secuenciado la de un millar de ejemplares. Esto suele querer decir que hace un trabajo muy específico que exige una estructura muy concreta. Esto es una ventaja cuando se trata con proteínas y células, ya que es un indicador de que la probabilidad de que se creen resistencias es baja. Si no, aunque hasta ahora nadie ha forzado a mutar a la proteína porque no ha recibido el ataque de tratamientos dirigidos contra ella, el propio azar de la variabilidad natural haría que convivieran varias formas.

Todo esto son solo posibilidades de momento. La posibilidad de que aparezcan resistencias y la dificultad de desarrollar medicamentos que deben actuar contra un plasmodio que, a su vez, está dentro del organismo humano, son señales de que la solución no está a la vuelta de la esquina. “La malaria ya nos ha dado muchas sorpresas”, añade Cortés por teléfono desde Barcelona. Pero en medicina el primer paso es encontrar la diana, y, a partir de ahí, desarrollar el arsenal.