Investigadores españoles hallan una nueva forma de obtener células iPS

La investigación relacionada con el protagonista estrella de la medicina regenerativa, las células madre iPS, se encuentra en estado de ebullición. Después de anuncios recientes como la fabricación con ellas de microhígados o la autorización del primer ensayo clínico relacionado con la creación de retinas (en ambos casos en Japón), investigadores del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona y del Salk Institute de California se han sumado a esta carrera con un trabajo doblemente atractivo que publica este jueves Cell Stem Cell.

Por un lado, es novedoso porque han desarrollado una receta alternativa a la que se ha usado hasta ahora para retrasar el reloj de las células adultas y convertir células adultas en células madre de pluripotencia inducida (iPS, en inglés) y, por ello, capaces de evolucionar hacia cualquier otro linaje celular.

Pero, además, el procedimiento empleado para conseguir iPS es mucho más sutil que el convencional. Ya no hace falta reprogramar la célula introduciendo factores (genes) característicos de células madre de la etapa embrionaria. Basta con alterar la expresión de otros genes (al menos siete) que ya están activos en la célula adulta y reajustar su actividad. Ello supone, como explica Juan Carlos Izpisúa, coordinador de los investigadores implicados en el trabajo, que las células adultas tienen una mayor plasticidad de la que se creía. Y, sobre todo, -esta es la segunda gran aportación del trabajo- que se puede pensar ya, a juicio de Izpisúa, en un nuevo paradigma de la medicina regenerativa.

Ya no habría que limitarse a la estrategia de crear células madre iPS en el laboratorio para convertirlas en tejidos u órganos destinados a trasplantar ese nuevo riñón o hígado manufacturado en personas enfermas. “Gracias a esta plasticidad de las células adultas que hemos observado quizás sea más fácil inducir la regeneración endógena del propio órgano”. Es decir, en lugar de remplazarlo, se podría intervenir en las células adultas del hígado enfermo, transformarlas en iPS y así, una vez convertidas en células madre, tratar de que generaran nuevos hepatocitos sanos que regeneraran el órgano.

La receta original de las iPS la presentó Shinya Yamanaka en 2007, lo que le valió el Nobel de Medicina de 2012. El investigador japonés usó cuatro factores de transcripción que fueron bautizados como los factores Yamanaka o de pluripotencia. En esencia, se trataba de genes que se encuentran activos en las células madre embrionarias, pero silenciados en las etapas adultas, y que, al ser introducido en una simple célula de la piel, la devolvían a una etapa pluripotente. Entre estos factores se encontraban dos oncogenes (genes que inducen la formación de tumores, el OCT4 y el SOX2). Hasta el momento, se consideraba que el OCT4 era imposible de sustituir, lo que suponía un importante obstáculo en la aplicación clínica: se corría el riesgo de que los tejidos generados con estas células pudieran generar tumores.

El trabajo publicado este jueves, cuya primera firmante es Nuria Montserrat, investigadora del CMRB, no solo ha demostrado que esta idea es equivocada y que se puede prescindir del OCT4. Sino también que no es necesario recurrir a los peligrosos genes silenciados en la etapa adulta que se solo se expresan en células madre embrionarias o en determinados tumores –unos genes ligados a la proliferación celular y a la indiferenciación-. Por el contrario, también se puede poner el reloj biológico celular a cero a través de otros procedimientos relacionados con la regulación de los genes que ya expresan las células adultas.

En este caso, El equipo de Izpisúa ha demostrado que más de siete genes distintos a los cuatro de la fórmula original han sido capaces de reprogramar fibroblastos de la piel en células iPS. Son genes con funciones muy diversas. E Izpisúa considera que aún se encontrarán más. “Lo importante no son los genes en cuestión, sino la idea de que existen vías alternativas para conseguir iPS que no pasan por los genes clásicos de la pluripotencia”.

No solo eso. El investigador insiste en que este nuevo camino para conseguir células madre se basa en alterar ligeramente el equilibrio de la expresión de genes ya activos en las células, lo que demuestra que las células adultas no son tan rígidas, y que la capacidad de reprogramarse descansa de forma natural en las propias células. “La pluripotencia parece que no representa una identidad celular particular, sino un estado funcional mantenido por un balance de actividad celular”, explica.

El equipo de Izpisúa ha recurrido a retrovirus para rejuvenecer las células adultas. Pero dado que la técnica que han desarrollado no implica incorporar a la célula genes de pluripotencia embrionaria, confían en que podrán sustituir este procedimiento por el uso de moléculas. “Nuestros hallazgos ofrecen la posibilidad de identificar en un futuro inmediato pequeñas moléculas (fármacos) capaces de reemplazar el OCT4 en el proceso de reprogramación celular. Así podríamos evitar el uso de lentivirus, retrovirus o plásmidos que dificultan el empleo seguro de las células en pacientes”, explica Montserrat. Ello podría acercar este nuevo procedimiento al territorio de la aplicación clínica.

En todo caso, no será en breve. Aunque Izpisúa promete que habrá que esperar mucho menos para otros trabajos relacionados con la regeneración endógena de órganos. Y apunta hacia el corazón y el riñón.