Los ‘misiles teledirigidos’ a las células tumorales abren una nueva autopista para plantar cara al cáncer

Si hace más de medio siglo la ciencia miraba expectante el potencial de la quimioterapia para combatir el cáncer; o hace tres lustros, los oncólogos hacían lo propio con la novedosa inmunoterapia, que espabilaba las defensas del propio sistema inmune para atacar las células tumorales; ahora los focos han virado a un tratamiento innovador que está recogiendo prometedores frutos: son los fármacos inmunoconjugados (ADC, por sus siglas en inglés), unos tratamientos que funcionan como un caballo de Troya, llevando la quimioterapia al interior de las células tumorales para acabar con ellas. El congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés), la gran cita europea de la investigación clínica sobre el cáncer que se ha celebrado esta semana en Berlín, ha dado un espaldarazo a una nueva generación de estos misiles de precisión con la presentación de estudios que muestran su potencial en varios tipos de cáncer de mama y en diversos estadios, no solo en fases metastásicas.

Estos caballos de Troya están formados por un anticuerpo que se dirige a una especie de antenas que están en la superficie de las células tumorales. Estas moléculas llevan una carga oculta de quimioterapia y cuando llega a su objetivo, se unen a esos receptores y liberan todo el medicamento dentro de las células tumorales para fulminarlas selectivamente. “Los ADC han venido para quedarse. Es una línea que está validada y es como una autopista por la podremos ir avanzando”, apunta Aleix Prat, director del Clinic Barcelona Comprehensive Cancer Center. En el congreso también se presentaron estudios que demuestran que este abordaje terapéutico también tiene recorrido en otros tumores, como el de ovario, el de endometrio o el de páncreas.

En cáncer de mama, estos misiles de precisión han sacudido el pronóstico de los tumores más agresivos. Entraron al arsenal terapéutico hace más de una década, pero las nuevas generaciones de estos fármacos vienen pisando más fuerte todavía. Hace tres años, por ejemplo, una investigación ya demostraba que uno de los nuevos ADC, el trastuzumab-deruxtecan, multiplicaba la supervivencia de mujeres con tumores HER2+ (este subgrupo supone el 20% de todos los cánceres de mama) en fases metastásicas. Y un nuevo estudio presentado este año en ESMO y publicado de forma simultánea en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine (NEJM) ha demostrado también que otro de estos nuevos misiles de precisión, sacituzumab govitecán, es más eficaz que la quimioterapia convencional para tratar el cáncer de mama triple negativo (el más agresivo, que afecta a un 15% de las pacientes) en fases avanzadas: la supervivencia antes de que vuelva a aparecer la enfermedad fue de casi 10 meses en las tratadas con ese caballo de Troya (en las tratadas solo con quimioterapia fueron siete meses).

Javier Cortés, director del International Breast Cancer Center de Barcelona y autor de esta investigación, asegura que, con este estudio, la ciencia constata que cuando aparece metástasis en el cáncer de mama, cuando las células malignas se han diseminado por otras partes del organismo, estos fármacos se posicionan como la primera opción de tratamiento. “Este estudio viene a dar otra vuelta de tuerca y a mejorar el pronóstico de estas pacientes. Poco a poco avanzamos con pasos lentos, pero seguros. En este congreso, los inmunoconjugados se han posicionado como lo más innovador, lo más candente y espectacular”, apunta el médico, que es también director científico del IOB Institute of Oncology Madrid.

Pero no solo en las etapas más avanzadas del cáncer tienen cabida esta estrategia terapéutica. También en mama, otro estudio presentado en el congreso y publicado en Annals of Oncology, demostró que en pacientes con cáncer HER2+ precoz de alto riesgo —con mayor probabilidad de que la enfermedad reaparezca—, el plan de administrar el ADC trastuzumab-deruxtecan seguido de la terapia habitual antes de la cirugía mejora la respuesta patológica completa. Esto es, que no hay células tumorales en la mama y en los ganglios linfáticos en la cirugía tras ese tratamiento, un parámetro clave para reducir el riesgo de recaída.

Santiago Escrivá de Romaní, oncólogo del Grupo de Cáncer de Mama del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia participó en esta investigación: “Encontramos un 11% más de respuesta patológica completa [al incorporar el ADC al tratamiento]”. El médico asegura que el desarrollo de los caballos de Troya es “un punto de inflexión” en la oncología: “Los ADC están cogiendo bastante peso. No nos permiten descartar la quimioterapia, pero nos ayuda mucho a poder dirigirla de forma más precisa a las células tumorales”, abunda.

A propósito de estas investigaciones, Prat asegura que en estos contextos tempranos, la capacidad terapéutica que prevén de estos caballos de Troya implica que “pueden llegar a curar a más pacientes”.

Un “nuevo capítulo” en la oncología

En un comunicado, la sociedad científica europea aseguró que, con el potencial que muestran los ADC, la oncología se encuentra “en el umbral de un nuevo capítulo”, centrado en una “focalización más inteligente, una intervención más temprana y una comprensión biológica [del tumor] más profunda”. Las investigaciones presentadas en el congreso, indicó, “marcan la entrada oficial de una nueva generación de fármacos en el ámbito curativo”. “Esta es una estrategia terapéutica con un enorme potencial, que apenas estamos empezando a descubrir, y que promete reducir las tasas de recurrencia y mejorar la supervivencia en múltiples tipos de cáncer en los próximos años”, valoró en ese mismo comunicado Paolo Tarantino, del Instituto de Cáncer Dana-Farber y la Facultad de Medicina de Harvard.

El médico advirtió, eso sí, de que el uso de estos fármacos presenta también nuevos desafíos, como la toxicidad o definir el perfil de pacientes que más se beneficiará. En el estudio de Cortés, por ejemplo, el 66% del brazo que recibió el ADC tuvo efectos secundarios (el 62% del brazo control, también), sobre todo diarreas y bajada de defensas. “En general, los caballos de Troya dan una toxicidad que, en relación con la quimioterapia tradicional, suele ser algo mejor”, apunta Cortés.

Otro frente abierto es el de afinar el perfil de pacientes que se beneficiará. En el estudio liderado por este médico español, alrededor del 50% de las pacientes en el ensayo vieron cómo su tumor se reducía; el 45% mantuvo el tumor parado (ni crecía ni se reducía) y un 5%, durante la primera revisión, ya se vio un empeoramiento, explica Cortés. “La investigación está ahora en estudiar los mecanismos de resistencias de los caballos de Troya. Puede ser por alteraciones en los receptores donde se tienen que pegar los anticuerpos, o puede haber también resistencias en los mecanismos de ruptura y liberación de esa carga de quimioterapia que transportan. Al final, estos tratamientos son una forma elegante de dar quimioterapia y puede ser también que ese tumor sea resistente a la quimioterapia”, sopesa el oncólogo.

Retos pendientes

Cortés también defiende que hay otras muchas cuestiones todavía por investigar: por ejemplo, cómo combinar distintos caballos de Troya entre sí; o cómo encajar uno de estos misiles de precisión con otros fármacos, como la inmunoterapia. “Hay que ver cómo optimizar esos caballos de Troya: hay investigaciones que estudian anticuerpos para pegarse a varios receptores [de la célula tumoral], o cómo llevar una carga de dos quimioterapias distintas”, apunta.

Pilar Barretina, jefa de Oncología Médica del Instituto Catalán de Oncología (ICO) en Girona, señala que hay “un boom de fármacos [de este tipo] en investigación que abre muchas vías”. “Es una de las grandes apuestas que tenemos hoy. Hay un tsunami de ADC que nos está llegando, pero habrá que ver resultados de su eficacia, la tolerancia y qué pacientes se pueden beneficiar más”, abunda.

La oncóloga, que ha presentado en el congreso un estudio sobre la inmunoterapia en cáncer de endometrio avanzado, asegura que los ADC han entrado “en casi todos los tumores”, pero admite que en mama y pulmón va la investigación más avanzada. “Pero también se han presentado ensayos en fase I muy prometedores en cáncer de ovario y endometrio”, apostilla.

La “autopista” que, según Prat, han abierto los ADC para combatir el cáncer se presume larga, sobre todo con las nuevas generaciones de caballos de Troya que se están ensayando, cada vez más precisos. En esta línea, el oncólogo del Clínic asegura: “Tecnológicamente, [ese misil de precisión] podrá soltar cualquier cosa. Ahora ha sido quimioterapia, pero ya empieza a haber diseños de combinación con inmunoterapia u otros”. Por ejemplo, abunda Cortés, empiezan a coger peso las investigaciones con radioligandos, que son una especie de caballos de Troya que, en lugar de quimioterapia, en su carga llevan isótopos radiactivos para hacer una radiación selectiva. “Es poderosísimo. Ya hay datos buenos en algunos tumores, como el de próstata”, avanza.