El tratamiento a tres bandas mejora el pronóstico de un tipo de cáncer de hígado no operable

Si algo han demostrado décadas y décadas de investigación en el cáncer es que no hay una bala mágica para tumbarlo. La comunidad científica sabe cada vez con más certeza que el éxito de la lucha contra los tumores más agresivos pasa por atacar varios flancos a la vez para evitar, a toda costa, que se escapen algunas células tumorales que permitan progresar la enfermedad. Dos nuevas investigaciones independientes publicadas simultáneamente este miércoles en la revista The Lancet ahondan en esta estrategia en el contexto del cáncer de hígado y constatan que combinar dos terapias dirigidas con una intervención tradicional que corta las vías de nutrición del tumor retrasa la progresión de la enfermedad. Los dos estudios, ambos ensayos en fase III, evalúan combinaciones distintas de fármacos, pero con una estrategia común: embestir al tumor desde distintos frentes para maximizar la eficacia.

Una de las investigaciones, llamada LEAP-012, ha consistido en un abordaje terapéutico a tres bandas contra un tumor en estadio intermedio que, si bien no se ha extendido a otras partes del cuerpo, tiene un tamaño que ya hace imposible su extirpación: el hepatocarcinoma no metastásico no resecable. En un ensayo clínico, investigadores del Idibaps-Clínic de Barcelona, han demostrado que añadir lenvatinib (una terapia molecular) y pembrolizumab (una inmunoterapia) a la quimioembolización tradicional (bloquear el suministro de sangre al tumor), mejora la supervivencia libre de progresión. Esto es, el tiempo que pasa el paciente vivo sin progresión del tumor. Los resultados del ensayo clínico, admiten los científicos, son modestos —la supervivencia libre de progresión pasa de 10 meses solo con quimioembolización a 14,6 con el disparo a los tres flancos—, pero marcan un punto de inflexión en un tipo de tumor para que el que no se habían logrado innovaciones terapéuticas desde hace dos décadas. En la investigación han participado cerca de medio millar de pacientes.

En el otro estudio (EMERALD-1), liderado por la Clínica Universidad de Navarra (CUN), los investigadores también probaron una estrategia a tres bandas en el cáncer de hígado no operable: en un ensayo con 616 pacientes, añadieron a la quimioembolozación convencional una combinación de durvalumab (una inmunoterapia) y bevacizumab (un fármaco que bloquea el crecimiento de los vasos sanguíneos) y descubrieron que también ralentizaba el avance de la enfermedad: la combinación de las dos terapias dirigidas retrasó la progresión del cáncer en 6,8 meses en comparación con aquellos participantes del estudio que recibieron placebo.

Cada año se producen en España alrededor de 6.000 casos de cáncer de hígado. En la inmensa mayoría de las situaciones (el 90%), los pacientes arrastran una cirrosis previa a causa de hepatitis B o C, ya sea por abuso de alcohol o asociada a enfermedades metabólicas. Josep Maria Llovet, que es catedrático de Medicina y Hepatología en la Universidad de Barcelona y profesor ICREA en el Idibaps, señala que el 30% de los tumores se diagnostican en fases iniciales y el abordaje terapéutico suele ser la extirpación de la masa cancerosa, el trasplante hepático o la radioembolización (microondas que eliminan el tumor cuando es pequeño). Pero hay otros casos en los que el cáncer ya está más avanzado, señala: “Entre el 40% y el 50% de los tumores se detectan en estadios avanzados, cuando hay una invasión en los vasos sanguíneos o en los ganglios o hay diseminación con metástasis. Pero hay otro 25% de los tumores que se detectan en estadios intermedios y la quimioembolización es el tratamiento estándar”. A estos últimos es hacia los que van dirigidos los nuevos abordajes terapéuticos que se acaban de ensayar.

“Después de 20 años con un tratamiento mecánico, en el que impedíamos la nutrición del tumor bloqueando la arteria nutricia y liberábamos quimioterapia regional [en la zona], pasamos a tener un tratamiento combinado con terapia sistémica”, explica Llovet, que es el investigador principal internacional del estudio LEAP-012. Precisamente, el mismo grupo del Idibaps-Clínic fue el que diseñó hace dos décadas la quimioembolización, el tratamiento estándar desde entonces.

Esa intervención fue un revulsivo en la práctica clínica, pero su efecto era limitado y estos pacientes seguían teniendo, a medio plazo, un pronóstico poco favorable. El nuevo abordaje descrito en el ensayo publicado en The Lancet es un paso más adelante para un grupo de pacientes que necesitaba “con urgencia” mejores resultados terapéuticos, según asegura Llovet: “Con el tratamiento estándar conseguíamos una supervivencia de unos 25 meses, pero a los ocho meses, el tumor progresaba. Con este nuevo tratamiento, la supervivencia libre de progresión es de 15 meses y disminuimos globalmente un 34% la probabilidad de progresión en más de un tercio de los pacientes. Se espera que estos resultados cambien la práctica clínica en el 25% de los pacientes con este cáncer en todo el mundo”.

Triple acción

La nueva estrategia del equipo del Idibaps pasa por disparar a tres objetivos del tumor a la vez. Por un lado, con la quimioembolización, se mata de hambre al tumor tapándole la arteria nutricia, la carretera por la que entran los nutrientes que le permiten crecer, y se libera quimioterapia en la misma masa cancerosa para aniquilar de forma más eficiente las células malignas. Luego, con el lenvatinib, que es un inhibidor de multiquinasas, se bloquean las vías que permiten volver a vascularizar el tumor (desarrollar los vasos sanguíneos), lo que ayuda a detener la progresión de las células tumorales. Y por último, con el pembrolizumab, se levantan unos frenos moleculares que puso el tumor al sistema inmune para evitar ser atacado.

“El 75% de los pacientes tratados consigue una respuesta objetiva [una reducción de al menos el 30% del diámetro del tumor]. Antes, con la quimioembolización sola, era el 50% de los pacientes”, expone Llovet. El impacto en la supervivencia global, admiten los autores, mostró una tendencia aún no estadísticamente significativa, pero emplazan a estudiar los resultados cuando haya un seguimiento mayor de los pacientes incluidos en el estudio. Hasta ahora fueron seguidos durante cerca de 26 meses.

En el caso del ensayo EMERALD-1, sus autores aseguran que el riesgo de progresión de la enfermedad o fallecimiento disminuyó un 23%, aunque admiten que el estudio sigue en marcha para poder analizar en el futuro la supervivencia global de los pacientes. Bruno Sangro, director de Hepatología de la CUN y autor principal del estudio, ha explicado, en un comunicado, que los resultados de su investigación suponen “un avance importante” para un grupo de pacientes para los que “no había habido ningún progreso en más de 20 años” y añade que “es una alternativa terapéutica realista para aquellos que no pueden someterse a la cirugía”.

Estas sinergias entre diversos abordajes terapéuticos también siguen la senda científica de avanzar a etapas cada vez más tempranas de la enfermedad los fármacos de precisión, como la inmunoterapia o la terapia molecular. A propósito del estudio del Idibaps, María José Safont, portavoz de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y oncóloga del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, asegura que este nuevo abordaje terapéutico “supone una innovación significativa al intentar mejorar los resultados en una población de pacientes con opciones terapéuticas limitadas”.

Safont, que no ha participado en esa investigación, pone en perspectiva la mejora de cinco meses en la supervivencia libre de progresión que logra una de las nuevas combinaciones de fármacos: “Es un avance clínicamente relevante en el contexto del carcinoma hepatocelular, ya que se trata de una enfermedad con pronóstico generalmente desfavorable. Este aumento en la supervivencia conlleva un retraso en la progresión tumoral y puede mejorar la calidad de vida de los pacientes. Aunque una diferencia de cinco meses puede parecer a priori modesta, en oncología representa un avance significativo, especialmente en enfermedades con opciones terapéuticas limitadas”.