La obesidad tiene memoria y la conserva en las células

La obesidad deja una huella profunda en el organismo. Tan profunda, que a pesar de tratamientos o cirugías para perder peso, la amenaza de una recuperación de grasa siempre está ahí. Y aunque el estigma que rodea a la enfermedad pueda llevar a pensar lo contrario, la ciencia está empezando a alumbrar que esto no es cosa de voluntad o falta de esfuerzo. La memoria de esta enfermedad está escrita en las células: una investigación publicada este lunes en la revista Nature ha descrito, en modelos de ratones y en células humanas, un mecanismo molecular en el tejido graso que predispone a ganar peso tras haberlo perdido. Los autores sugieren que este hallazgo podría ayudar a explicar el efecto yoyó o rebote por el que personas con obesidad vuelven a engordar después de una intervención de cirugía bariátrica, por ejemplo.

Esta dolencia, que se caracteriza por una acumulación excesiva de grasa en el organismo y afecta a una de cada ocho personas en el mundo, es enrevesada, compleja y crónica, para siempre. Su firma y su legado persiste en el tiempo, incluso a pesar de haberse sometido a tratamientos o dietas para perder peso. La comunidad científica llevaba tiempo planteando que existía una especie de memoria metabólica que facilita la reganancia de peso, pero no se conocían con precisión los mecanismos que había detrás de esa larga sombra que dejaba la enfermedad. Hasta ahora

El estudio publicado en Nature este lunes ilumina un poco más esta senda de investigación y muestra que los adipocitos, que son las células del tejido graso, conservan una memoria de la obesidad a través de cambios epigenéticos que persisten aunque se haya perdido peso. “El descubrimiento revela un mecanismo molecular en las células grasas que las predispone a recuperar peso de manera más eficiente después de ser expuestas a un mayor consumo de calorías. También destaca que la dificultad para mantener la pérdida de peso después de una intervención no es simplemente una cuestión de falta de esfuerzo o fuerza de voluntad, sino que podría estar impulsada por un fenómeno biológico subyacente”, sintetiza Ferdinand von Meyenn, autor del estudio e investigador de la Escuela Politécnica Federal de Zúrich.

Dentro de cada célula, hay un manual para la vida: el ADN. Ahí, en ese libro con 3.000 millones de letras químicas, están las indicaciones para hacer funcionar el ser humano y los genes son como páginas que guardan las recetas concretas para fabricar las proteínas necesarias para respirar, comer o dormir. En ese contexto, el epigenoma, que está formado por sustancias químicas que se pegan a los genes sin modificar su secuencia, sería como una especie de sistema ortográfico que agrega puntos, comas y tildes para afinar la comprensión de las instrucciones. Así, si se añade un acento a una palabra o se mueve una coma de sitio, la frase entera puede cambiar de significado.

El epigenoma funciona como un interruptor, apagando o encendiendo la actividad de los genes. Y lo que encontró el equipo de von Meyenn es que, durante la obesidad, se producen unos cambios muy particulares en el epigenoma de las células grasas, dejando encendidos y apagados unos genes que no deberían estar así. Esas modificaciones, explica el científico en una respuesta por correo electrónico, “preparan al adipocito para recuperar rápidamente el peso una vez que se reanuda la ingesta alta de calorías”. “Nuestras investigaciones muestran que algunas de estas alteraciones persisten después de la pérdida de peso en genes específicos o regiones genómicas. El epigenoma de los adipocitos previamente expuestos a la obesidad puede estar programado para volver a un estado obeso más rápidamente o de manera más eficiente debido a estos cambios”, abunda.

Por las limitaciones técnicas para analizar el epigenoma en humanos, los investigadores complementaron sus estudios en células humanas con los experimentos en modelos animales, explica Daniel Castellano, coautor del estudio e investigador postdoctoral en el Laboratorio de Oncomicrobiota del grupo de Investigación Clínica y Traslacional en Cáncer del Instituto de Investigación Biomédico de Málaga (IBIMA). “El ratón nos da la oportunidad de estudiar el epigenoma porque en humanos no podemos hacerlo. En humanos podemos ver qué genes están funcionando y cuáles no y vimos que había una desregulación transcriptómica, genes encendidos y apagados que no deberían estarlo. Y esa desregulación persistía después de perder peso”, señala. Luego, en los ratones, vieron también que ese fenómeno con algunos genes apagados y encendidos era “muy similar” al que habían percibido en células humanas y, tras estudiar varias modificaciones epigenéticas, constataron que “esa desregulación de genes se debía, en una proporción elevada, a las alteraciones epigenéticas que se habían mantenido después de la pérdida de peso”.

Los investigadores desconocen cuánto dura esa memoria de la obesidad identificada en los adipocitos. Sus hallazgos mostraron que los cambios epigenéticos persistían, al menos, hasta dos años en humanos después de una cirugía para perder peso y hasta ocho semanas en ratones, pero no hay una línea temporal definida, admite von Meyenn: “La duración de esta memoria probablemente depende de la renovación celular del tejido. Por ejemplo, los adipocitos tienen una vida media de 10 años, después de los cuales el tejido se repone con nuevas células”.

Castellano aclara, además, que este mecanismo molecular descrito no explicaría el 100% del efecto rebote. De hecho, la investigación no revela una causalidad entre la presencia de esta memoria obesogénica y el efecto yoyó, pero sí hay “una concordancia”: “Mecanísticamente, no podemos comprobar que este efecto rebote se deba a los cambios en los adipocitos. Pero hemos encontrado alteraciones epigenéticas en varias zonas y vemos que hay una sobreexpresión de genes relacionados con la inflamación y con el metabolismo del propio adipocito. Funcionalmente, tiene sentido con lo que le sucede al tejido graso en la obesidad”, expone. Von Meyenn añade que los adipocitos por sí solos tampoco serían los únicos responsables del efecto yoyó. “Este fenómeno de memoria epigenética también puede existir en estas otras células. Otros tipos de células y órganos, como el cerebro (involucrado en el control de la saciedad y el apetito), también podrían estar implicados”.

Corregir la memoria epigenética

El investigador de la Escuela Politécnica Federal de Zúrich asegura, eso sí, que el estudio abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias (farmacológicas, dietéticas o de otro tipo) para corregir esta memoria epigenética. “Actualmente, no existen estrategias farmacológicas para borrar esta memoria. Si bien algunos medicamentos utilizados en la terapia contra el cáncer se dirigen a las enzimas responsables de los cambios epigenéticos, estos enfoques son globales y no se centran en regiones específicas del epigenoma donde podrían residir alteraciones duraderas. Existen estrategias moleculares emergentes para inducir cambios en regiones epigenéticas específicas, pero requieren más investigación y aún no están aprobadas para su uso en humanos. Una vez que se comprenda mejor este fenómeno, las posibles estrategias podrían incluir intervenciones farmacológicas, cambios en la dieta o la incorporación de alimentos funcionales”, sugiere.

Andreaa Ciudin, jefa de la Unidad de Tratamiento Integral de la Obesidad del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona y miembro de la junta directiva de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad, califica esta investigación, en la que no ha participado, como “interesante en el resultado, pero preocupante a la vez”. “Esta investigación abre una perspectiva de estudios sin fin. Donde hay ADN, hay epigenética, porque en la cadena de ADN siempre habrá factores que regulen su transcripción. Pero es difícil explorar la epigenética porque es muy volátil y no sé cómo podríamos influir en la epigenética de forma crónica”, plantea.

Por su parte, José Balibrea, jefe de Cirugía Endocrino-Metabólica y Bariátrica del Germans Trias i Pujol de Badalona, tilda este estudio, en el que tampoco ha intervenido, como “un avance importante” para entender la importancia del ambiente obesogénico en la evolución de la enfermedad. “La investigación pone de manifiesto uno de los mecanismos clave para entender que la obesidad es una enfermedad crónica con tendencia a la recidiva y que necesita un tratamiento permanente. Lo que no queda claro es si esa predisposición ya la tenemos antes de ser obesos o a lo largo del desarrollo de la enfermedad, generas esa susceptibilidad y esa memoria”, conviene.

En declaraciones al portal Science Media Center, José Ordovás, director de Nutrición y Genómica en la Universidad Tufts de Boston (EE UU), también destaca que, “si bien los hallazgos son sólidos y están respaldados por datos tanto humanos como animales, el estudio tiene limitaciones, incluida la falta de análisis epigenético directo en muestras humanas, la heterogeneidad en los conjuntos de datos humanos y la ausencia de seguimiento a largo plazo en ratones”. “No establece causalidad entre los cambios epigenéticos y la recuperación de peso, por lo que se requieren más investigaciones para confirmar los mecanismos”, opina, aunque admite que las implicaciones de estos hallazgos en el mundo real son “significativas”: “El estudio destaca la base biológica de la recuperación de peso, reduce el estigma y enfatiza la necesidad de intervenciones de apoyo a largo plazo. Abre vías para terapias dirigidas, como medicamentos o edición epigenética, para ‘reiniciar’ la memoria del tejido adiposo y mejorar el mantenimiento de la pérdida de peso. Las estrategias personalizadas de control del peso podrían basarse en el perfil genético y epigenético de un individuo, mientras que las políticas de salud pública podrían priorizar la prevención y la intervención temprana para evitar el establecimiento de una memoria obesogénica”.