Una nueva estrategia para curar enfermedades en un día y para siempre: el silenciamiento epigenético

Un equipo de investigadores italianos ha logrado un hito científico que presagia una revolución en la medicina. Los autores han conseguido silenciar un gen asociado a niveles altos de colesterol, sin necesidad de modificar el ADN. El trabajo, realizado en ratones, muestra que los efectos persistieron todo el año que duró el experimento, un periodo equivalente a media vida humana. Estos resultados sugieren que es posible solucionar problemas crónicos de salud en un solo día y para siempre. El estudio se publica este miércoles en la revista Nature, ariete de la mejor ciencia mundial.

El ADN es un libro de 3.000 millones de letras químicas, con las instrucciones para el funcionamiento de cada célula. Ese inmenso texto se divide en páginas —los genes— con recetas específicas para fabricar las proteínas necesarias para la vida: el colágeno de los cartílagos, la hemoglobina de la sangre, los anticuerpos que luchan contra los patógenos. Uno de estos genes, el PCSK9, contiene las directrices para producir una proteína asociada a niveles elevados de colesterol malo. La empresa estadounidense Verve Therapeutics anunció el 12 de noviembre que había editado el ADN de las células del hígado de una decena de personas con una peligrosa hipercolesterolemia congénita, inactivando su gen PCSK9 y logrando reducir el colesterol a la mitad. Esta terapia experimental, denominada VERVE-101, fue la primera que usó las revolucionarias herramientas de edición genética CRISPR para modificar el ADN directamente en un paciente, no en células en el laboratorio.

El nuevo estudio ha conseguido algo similar, pero sin alterar el ADN. El equipo italiano, encabezado por el biotecnólogo Angelo Lombardo, no ha hecho cambios genéticos, sino epigenéticos. Si el ADN se interpreta como palabras con instrucciones, las modificaciones epigenéticas son como tildes químicas, con capacidad para alterar el mensaje. El grupo de Lombardo ha silenciado este gen del colesterol malo, añadiendo pequeñas moléculas sobre el ADN de las células del hígado. “Es la primera demostración publicada de que un tratamiento único con editores epigenéticos puede producir un silenciamiento estable de un gen”, celebra el científico italiano, del Instituto de Terapia Génica de San Raffaele Telethon, en Milán.

Lombardo proclama que “hay muchas enfermedades que se pueden tratar con la edición epigenética”. El investigador menciona otras patologías del hígado, como la hepatitis B, causada por un virus que incrusta su material genético en la célula humana. “En cuanto al cáncer, nosotros mismos y otros grupos estamos empleando la edición epigenética para silenciar múltiples genes en los linfocitos T [glóbulos blancos que defienden el cuerpo humano], con el objetivo de hacer que estas células luchen mejor contra los tumores”, añade Lombardo.

El biotecnólogo italiano y otros colegas estadounidenses crearon en 2021 una empresa, Chroma Medicine, para “revolucionar el tratamiento de las enfermedades” mediante la edición epigenética. La compañía, con sedes en Boston y Milán, nació con unos 115 millones de euros de financiación. Entre sus cofundadores está el químico David Liu, un investigador de la Universidad de Harvard que ha transformado la medicina con sus herramientas de ingeniería genética CRISPR, como los editores de bases, una especie de lápiz con goma de borrar, capaz de eliminar una sola letra del ADN y sustituirla por otra. La empresa Verve Therapeutics ha utilizado estos sofisticados editores de bases para inactivar el gen del colesterol malo en su decena de pacientes iniciales.

Angelo Lombardo defiende que la edición epigenética tiene ventajas frente a la modificación del ADN. “No induce roturas en el genoma, que pueden ser tóxicas, y además se puede revertir con fármacos o con otras estrategias de edición epigenética que reactiven el gen silenciado. Así que tienes posibles antídotos en caso de efectos adversos”, argumenta. El biotecnólogo italiano subraya que es una terapia experimental que todavía tiene que confirmar su inmenso potencial en otras pruebas animales, posiblemente en monos, pero cree que los ensayos clínicos en humanos “no tardarán mucho”.

El experto en epigenética Manel Esteller aplaude el nuevo trabajo, en el que no ha participado. “Lo curioso del caso es que parece que estas modificaciones se mantienen en el tiempo e incluso se conservan cuando las células del hígado se dividen. Los mecanismos de esta persistencia no quedan claros, pero, si el estudio se valida en otros modelos animales y se traslada a humanos, podría significar que sería suficiente con solo tratar con una dosis un defecto o un exceso de un gen”, analiza Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, en la localidad barcelonesa de Badalona. El científico explica que, en la actualidad, existen nueve fármacos epigenéticos aprobados para su uso en oncología, especialmente en leucemias, linfomas y tumores de las partes blandas. Hace un mes, el equipo de Esteller descubrió “los factores que permiten predecir si el tratamiento epigenético será efectivo o no en un paciente”.

El biólogo español Xurde Menéndez Caravia y sus colegas de la Universidad del Sudoeste de Texas (EE UU) utilizaron hace un año el lápiz genético de David Liu en ratones, para hacer cambios sutiles en la secuencia de un gen vinculado a multitud de enfermedades comunes del corazón. Menéndez Caravia afirma que “el silenciamiento epigenético es una idea original y novedosa”, pero no habría podido sustituir la precisión del lápiz genético en su experimento. “Un aspecto a considerar es el silenciamiento off-target, es decir, la represión indeseada de genes que no son PCSK9. Los autores reportan el silenciamiento off-target de varios genes cuyas consecuencias son desconocidas. Se deberían explorar en profundidad las repercusiones que esto tendría en las células del hígado”, advierte el biólogo.

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