Un revolucionario ‘bolígrafo’ genético logra corregir enfermedades comunes del corazón

Las técnicas de edición genética que están revolucionando la medicina desde 2016 podrían servir también para tratar enfermedades comunes del corazón, la principal causa de muerte en los seres humanos, según un estudio publicado este jueves por uno de los científicos con mayor impacto del mundo, el estadounidense Eric Olson. Su equipo ha logrado modificar dos letras de las aproximadamente 3.000 millones que componen el ADN de un ratón, un cambio suficiente para silenciar una proteína vinculada a multitud de problemas cardiovasculares. Olson es cauteloso, pero subraya las posibles ventajas de esta nueva estrategia: “Las células del corazón duran toda la vida. Es hacer el cambio una vez y listo”.

El ADN es como un libro de recetas para producir proteínas, las diminutas máquinas que se encargan de las principales tareas en un ser vivo: transportar el oxígeno por la sangre, luchar contra los virus, digerir la comida. Ese manual de instrucciones está escrito con cuatro letras repetidas millones de veces: ATGGCGAGTTGC… Cada una de estas letras es simplemente la inicial de un compuesto químico con diferentes cantidades de carbono, hidrógeno, nitrógeno y oxígeno: adenina (C₅H₅N₅), citosina (C₄H₅N₃O), guanina (C₅H₅N₅O) y timina (C₅H₆N₂O₂). El grupo de Olson ha utilizado “un bolígrafo de punta fina” para cambiar un par de veces una A por una G. Y la receta ya no es la misma, igual que al escribir batata en vez de patata.

La historia de este bolígrafo ultrapreciso se remonta a 2003, cuando el científico español Francis Mojica descubrió por casualidad que algunos microbios de las salinas alicantinas de Santa Pola utilizaban unas tijeras moleculares para identificar virus invasores y cortar su material genético. El propio Mojica, de la Universidad de Alicante, bautizó este mecanismo con el nombre de CRISPR. La bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna se dieron cuenta en 2012 de que esas tijeras microbianas podían servir para modificar el ADN de cualquier ser vivo y acabaron ganando por ello el Nobel de Química. El equipo de Eric Olson ha utilizado ahora una de las versiones más precisas de estas herramientas CRISPR, los llamados editores de bases, inventados en 2016 por el estadounidense David Liu, un químico de la Universidad de Harvard que está considerado uno de los genios de la ciencia moderna.

El propio Liu aplaude el nuevo experimento. “Es un uso inteligente y apasionante de los editores de bases. Plantea la posibilidad no solo de tratar ciertos tipos de enfermedades del corazón, sino también de prevenir su desarrollo espontáneo o tras una lesión”, explica Liu por correo electrónico. Hasta ahora, las primeras y rudimentarias técnicas CRISPR se habían centrado en intentar corregir mutaciones puntuales causantes de enfermedades raras. “El estudio del laboratorio de Olson contribuye a ampliar las aplicaciones terapéuticas de los editores de bases, que van más allá del simple tratamiento de una única mutación genética”, celebra Liu. Los detalles del experimento se publican este jueves en la revista Science.

Eric Olson, del Centro Médico de la Universidad del Sudoeste de Texas, explica su investigación a este periódico por videoconferencia desde Dallas, acompañado por un colega español de su laboratorio, el biólogo Xurde Menéndez Caravia, coautor del nuevo estudio. “Esta es la primera prueba de concepto y los resultados son muy buenos. La técnica parece ser segura en ratones. Ahora hay que explorar los posibles efectos a largo plazo”, señala Menéndez Caravia, nacido en el pueblo asturiano de Quintes hace 32 años.

Los investigadores han modificado la receta de la proteína llamada CaMKII delta, cuya hiperactivación provoca diversos problemas cardiovasculares, como arritmias, fallo cardiaco o daños en el músculo del corazón tras un infarto de miocardio. Al cambiar dos letras de la receta, la proteína resultante no se hiperactiva. El equipo de Olson ha empleado esta técnica en ratones con lesiones cardiacas tras un ataque al corazón, un fenómeno conocido como daño por isquemia y reperfusión. El órgano de los roedores recuperó su función tras la edición genética de sus células, mediante la introducción de los editores de bases a bordo de virus específicos. “Al ser una terapia dirigida a grandes grupos de población, sería una revolución. Estamos hablando de los infartos de miocardio: millones de personas, potencialmente, podrían ser tratadas con esta técnica”, sostiene Menéndez Caravia.

La empresa estadounidense Verve Therapeutics ya emplea una estrategia similar para inactivar un gen asociado a niveles altos de colesterol malo. La compañía inició en julio un ensayo clínico en personas, tras obtener prometedores resultados en monos. La diferencia, según explica Eric Olson, es que Verve Therapeutics utiliza los editores de bases para apagar totalmente un gen, mientras que su equipo los emplea para corregir sutilmente su función. El propio David Liu ha fundado una empresa, Beam Therapeutics, que comenzó en noviembre un ensayo con editores de bases en pacientes con anemia de células falciformes, un trastorno hereditario de los glóbulos rojos de la sangre.

La edición genética es la tercera revolución de la medicina, después de la cirugía y los fármacos”

Javier Limeres, cardiólogo

Olson admite las limitaciones de su estudio. “¿Funcionará en otros animales que no sean un ratón? No lo hemos probado con monos ni, por supuesto, con humanos. Necesitamos cerciorarnos de que la terapia es eficaz y segura. Hay que examinar sus efectos a largo plazo, porque, una vez que se hace el cambio, es para siempre”, reconoce el científico.

El genetista Lluís Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología, recalca su asombro ante los editores de bases. “Es una idea magnífica de David Liu de 2016 y, en apenas seis años, ya estamos hablando de aplicaciones en animales e incluso en personas”, celebra. Montoliu recuerda que los editores de bases acaban de salvar la vida de Alyssa, una niña británica que sufría una leucemia muy agresiva y recibió un tratamiento con glóbulos blancos de un donante modificados con el revolucionario bolígrafo de punta fina.

El laboratorio de David Liu no para de mejorar sus editores de bases y presenta periódicamente nuevas versiones más precisas, hasta el punto de que a los genetistas del mundo casi no les da tiempo a seguir el ritmo, según señala Montoliu. El investigador español, no obstante, subraya que la técnica todavía no es perfecta y produce algunos cambios de letra no deseados, como ha ocurrido en los ratones de Eric Olson, aunque aparentemente sin efectos adversos.

El cardiólogo Javier Limeres también es muy cauto. En su hospital, el Vall d’Hebron de Barcelona, se han investigado moléculas que lograban reducir el daño cardiaco por isquemia y reperfusión en ratones e incluso en cerdos. “Había datos muy positivos, pero, cuando esas moléculas se probaban en humanos, los resultados no eran los mismos”, lamenta Limeres, presidente de la Sección de Cardiopatías Familiares y Genética Cardiovascular de la Sociedad Española de Cardiología. El médico, sin embargo, reconoce su entusiasmo: “La edición genética abre un espectro de posibilidades muy grandes. Yo creo que es la tercera revolución de la medicina, después de la cirugía y los fármacos”.

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