Núria López-Bigas, bióloga: “El tejido sano tiene también mutaciones que conducen al cáncer”

La materia prima con la que trabaja la bióloga Núria López-Bigas (Monistrol de Montserrat, Barcelona, 47 años) son los datos. Miles y miles de datos. En su laboratorio, la científica, que es profesora de investigación ICREA en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona y experta en bioinformática, secuencia genéticamente tumores reales y disecciona esa información a través de potentes herramientas de inteligencia artificial (IA). En esas ingentes cantidades de datos puede estar la respuesta a por qué una célula se descontrola hasta crear un cáncer o qué mutaciones en los genes son precursoras de un tumor. “Ayudamos a digerir toda esa información de manera eficiente para dar un informe que sea útil a los clínicos”, sintetiza la investigadora, que ha sido galardonada recientemente con el Premio Fundación Lilly de investigación Biomédica Preclínica 2023.

López-Bigas tiene muchos frentes abiertos. El primero, descifrar qué mutaciones, de los miles que se dan en las células cada día, son drivers (conducen al cáncer) y dar a conocer los genes que pueden ser causantes de los tumores. Pero también quiere arrojar luz sobre las primeras etapas del desarrollo del cáncer, qué pasa molecularmente para que alguien sano acabe sufriendo la enfermedad más adelante. Para una cosa y la otra, López-Bigas necesita datos y busca ahí patrones genéticos, señales de alerta que respondan a todas esas preguntas. Ya ha analizado la secuencia de unos 33.000 tumores de 70 tipos distintos de cáncer y tiene una lista de 600 genes sospechosos: “Sabemos que cuando estos genes tienen mutaciones, pueden causar un cáncer u otro”, explica. Pero falta mucho por saber, admite la científica, que sueña con llegar a analizar un millón de tumores.

Pregunta. Corren malos tiempos para la inteligencia artificial, pero usted está en el lado bueno de la historia. ¿Cómo puede ayudar la inteligencia artificial al cáncer?

Respuesta. Muchísimo. La IA no es más que un conjunto de herramientas para sacar información de una gran cantidad de datos. En nuestro caso, la gran cantidad de datos son genomas de tumores e información clínica de estos pacientes. Y la IA son algoritmos que nos permiten extraer una serie de patrones, hacer unas clasificaciones automáticas, etc. La inteligencia artificial de por sí no es mala, pero depende de cómo la uses.

P. ¿Hasta dónde puede llegar?

R. Tiene un potencial enorme. Un genoma es muy grande: cuando podemos coger el genoma de un tumor y secuenciarlo entero, nos encontramos miles de mutaciones. Pero de estas, solo unas pocas son las causantes del cáncer. Nos interesa encontrar estas mutaciones en medio de los miles que tiene ese genoma y esto es muy difícil; es más fácil si, en lugar de tener un genoma de un tumor, tenemos miles de genomas y empezamos a ver una serie de patrones que nos dicen dónde están esas mutaciones. En el último trabajo, lo que hemos hecho es, ahora que ya sabemos que este gen es importante para desarrollar cáncer, saber qué mutaciones específicas en este gen causan cáncer y con qué mutaciones, aunque las tenga, no le pasa nada.

P. ¿Para qué sirve detectar esas mutaciones driver?

R. Cuando sabemos qué mutaciones son drivers en un tumor o en un gen en concreto, nos está dando información de las bases moleculares del cáncer, qué no funciona en esa célula para que se comporte de esta manera. Esto te da ideas de cómo contrarrestarlo: por ejemplo, algunas de estas proteínas mutadas son dianas terapéuticas. Otra información que da es en medicina personalizada: cuando ya tenemos algunas terapias que pueden dirigirse contra esta proteína, nos interesa saber si a este paciente en concreto le puede beneficiar y tienes que mirar a ver si hay mutaciones en ese gen que podrían ser un biomarcador para ese tratamiento concreto.

Cada día en nuestras células se pueden acumular mutaciones por azar y por miles de razones”

P. Dos tumores de mama no son iguales. ¿Por qué? ¿Qué pasa a nivel molecular para que, estando en el mismo lugar, sean distintos?

R. Una cosa es que sea un tumor que se inicia en el mismo tipo de tejido y otra cosa es, a nivel molecular, qué ha hecho que esta célula se convierta en una célula tumoral. Y parte de esto tiene que ver con qué mutaciones tiene para que no funcionen algunas proteínas o funcionen de manera distinta y esta célula se comporte distinto. En el mismo tejido, puede pasar que [una célula] se haya transformado por unas alteraciones y en el otro tumor, por otras.

P. Las mutaciones siempre tienen un punto de azar.

R. Cada día en nuestras células se pueden acumular mutaciones por azar y por miles de razones. Si estamos expuestos a la luz del sol, pues esto daña el ADN de las células de la piel y esto puede generar mutaciones. Pero como el genoma también es tan grande, hay miles de mutaciones, pero solo unas pocas llevan al cáncer. Hay muchas células de nuestro cuerpo con miles de mutaciones que se comportan totalmente normal.

P. ¿Qué tienen de particular esas mutaciones que sí son precursoras de un tumor?

R. Son mutaciones que afectan a genes clave en la función de división o proliferación. El genoma es muy grande y solo el 2% está formado por genes que codifican proteínas. Entonces, si hay una mutación que cae en el 98% del genoma, igual no pasa nada.

P. ¿Cómo es posible que una célula se salte todas las barreras de control que tiene el organismo, enloquezca y empiece a reproducirse de forma descontrolada?

R. Esto es como un juego continuo de variación y selección, que son las bases de la evolución darwiniana. La variación viene dada porque hay mutaciones que se generan al azar: cada célula en un epitelio del colon, por ejemplo, puede ser ligeramente distinta. Si una célula adquiere una mutación por azar en un gen que igual hace que esta célula se divida más rápido, habrá más de estas en este epitelio. Al cabo de un tiempo, quizás una de estas células que ya tiene esta mutación, adquiere otra que le permite no solo dividirse un poco más rápido, sino también invadir algún tejido. Es como un proceso continuo de variación y selección hasta el momento en que se diagnostica un cáncer. Cuando eso pasa, estas células tienen una larga historia. ¿Cómo se han saltado las barreras? Es un proceso que no ocurre en un día, es más gradual. Una pregunta que nos podríamos hacer es por qué no tenemos cáncer cada día. Porque están todas estas barreras.

P. ¿Todo el rato se están generando intentos de tumores que se están parando?

R. Exacto. Continuamente se están generando mutaciones, continuamente el sistema inmunitario está detectando células que se comportan de manera anómala, que tienen proteínas mutadas y las elimina. No tenemos cáncer continuamente porque tenemos una serie de barreras, que incluyen el sistema inmune, para evitarlo.

P. Si hay mutaciones todo el tiempo, ¿las mutaciones driver son infinitas?

R. Una cosa que se ha visto recientemente es que el tejido sano también tiene mutaciones y también tiene mutaciones que conducen al cáncer. Con la edad tenemos más mutaciones porque se van acumulando cada día y si ahora cogemos a cualquier persona sin ningún tumor y miramos la piel o el esófago, encontramos mutaciones que podrían ser causantes del cáncer, pero esas células tienen un aspecto totalmente normal. Una de las grandes preguntas que ahora tenemos es cómo es que estas células se están todavía comportando de manera normal y qué hace que en algún momento se transformen y generen un tumor.

P. Al analizar el genoma del tumor, ¿acaban descubriendo la vida que ha llevado alguien?

R. Cuando secuenciamos el genoma de una célula o de un tumor, estamos viendo toda la historia del linaje de esta célula: las mutaciones que ha acumulado con el tiempo, a qué cosas ha estado expuesta... Por ejemplo, podríamos saber, en algunos casos, si ha recibido quimioterapia o si son células que han estado expuestas al sol o a carcinógenos, como el tabaco, por el patrón de mutaciones.

P. Pero ahora no se secuencian todos los tumores.

R. No. Ahora se hace más cuando se considera que habrá un valor añadido para decidir un tratamiento u otro. No se hace en todos los tipos de tumores ni en todas las personas porque, en algunos casos, ahora mismo el mejor tratamiento es el que ya sabes.

Si ahora cogemos a alguien sin ningún tumor y miramos la piel o el esófago, vemos mutaciones que podrían ser causantes del cáncer”

P. Si tan importante es el perfil molecular del tumor y no se secuencian todos, ¿se está yendo un poco a ciegas en algunos casos?

R. Estamos todavía al principio de todo lo que puede venir de la aplicación de la medicina personalizada del cáncer. Yo creo que si nos ponemos a imaginar algún día donde probablemente se secuenciará el genoma entero de los tumores de manera más rutinaria. Pero para llegar aquí necesitamos que bajen los costes de secuenciación, que sepamos interpretar mejor esta cantidad de información y que haya una transformación en la clínica de ver el valor de eso, entenderlo y saber cómo utilizar toda esa información. Es cuestión de tiempo que todo eso ocurra.

P. Antes decía que miraba el ADN que codifica por proteínas, pero ¿qué pasa con ese 98% del llamado ADN basura? ¿Hasta qué punto puede modular todo lo demás?

R. Hay información muy importante en la secuenciación de todo este extra 2%. Nosotros hemos analizado genomas enteros de 7.500 tumores y luego, hasta 33.000 de exoma, que es el 2%. En la clínica, se hace menos del 2%, se secuencia solo 60 o 100 genes, que son los que ahora mismo tienes terapias contra ellos y están mutados. Nosotros lo que vemos es que hay mucha información que podemos sacar cuando tenemos el genoma entero. Por ejemplo, sabemos cosas de los patrones mutacionales y los vemos mucho más claro si tienes el genoma completo. Y algunos de estos patrones te dicen si has recibido quimioterapia, cuál es el número de mutaciones acumuladas por ese tratamiento… Es una lectura mucho más amplia, pero es un poco abrumador, especialmente en la clínica, tener toda esta información si no sabes qué hacer con ella.

P. ¿Son capaces de interpretar lo que dice ese 100% del genoma tumoral?

R. Cada día sabemos interpretar más cosas. También es como un pez que se muerde la cola: cuantos más datos tenemos, más información podemos extraer que nos ayuda a interpretar mejor el siguiente paciente.

P. ¿Dónde está ahora el agujero de conocimiento?

R. Para la clínica, la pregunta más relevante es qué hay en esta información del genoma que nos pueda informar de cuáles son los puntos débiles de ese tumor. La otra es tener información de cómo va a progresar el tumor, como si pudiéramos mirar a un futuro.

El sistema inmune está detectando continuamente células que se comportan de forma anómala y las elimina”

P. ¿Cómo es la imagen molecular que tienen ahora de los tumores?

R. No es muy nítida. En el último artículo demostramos que, usando esta IA, podemos construir modelos que nos permiten distinguir entre mutaciones driver o pasajeras. Y esto lo presentamos como una prueba de concepto de que, si tenemos datos y construimos los algoritmos adecuados para aprender, podemos aprender esto. Pero necesitamos muchos más datos.

P. ¿La IA puede ayudar a saber si una persona va a desarrollar cáncer?

R. No, esto todavía no. La aplicación que podría tener algún día es más como de prevención, no de identificar una persona que lo va a tener, si no, si entendemos un poquito mejor qué genera este riesgo y cómo se modifica un tejido sano cuando está expuesto a él, igual podemos entender mejor cómo prevenirlo.

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