El mayor estudio de las aberraciones genómicas del cáncer muestra cómo atajar los tumores más letales

La aberración que implica una célula del cáncer equivaldría a un ejemplar del Quijote que empezara al revés (“emradroca oreiuq on erbmon oyuc ed ,ahcnaM al ed ragul nu nE”), cuyo personaje central fueran en realidad siete caballeros andantes y que uno de ellos tuviera nueve cabezas sobre los hombros; donde el viaje a Barcelona se hiciera marcha atrás y el protagonista cargase contra los molinos 500.000 veces, durante millones de páginas. Esta perversión impensable es perfectamente posible dentro de una célula cancerígena.

Desde hace décadas, los científicos saben que esta enfermedad no solo causa mutaciones o erratas de una sola letra en nuestro genoma —por ejemplo, una A por una C en un libro compuesto por 3.000 millones de esas letras perfectamente ordenadas—, sino que distorsiona su organización a gran escala.

Nuestro genoma está perfectamente ordenado en 23 capítulos, los cromosomas, pero los tumores multiplican unos, borran otros, deletrean partes completas al revés o repiten pasajes sin freno. Estas transformaciones aportan la maquinaria molecular para que los tumores crezcan mucho más rápido que los tejidos sanos, escapen del sistema inmune y se vuelvan intocables para algunas terapias oncológicas. Estas lesiones, denominadas inestabilidad genómica, están presentes en casi todos los tipos de tumor y en el 100% de las metástasis, la causa del 90% de todas las muertes por cáncer. Quien consiga entender y eliminar esta genómica enloquecida podrá frenar los tumores más letales.

Hoy se publica el estudio más completo que se ha hecho hasta la fecha de las causas de estas aberraciones genómicas del cáncer. Se han estudiado casi 7.000 tumores de 33 tipos distintos. Los resultados identifican 17 patrones de daño genómico a gran escala con importantes implicaciones en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con peor pronóstico. Un segundo trabajo analiza más de 9.000 tumores y detalla 21 aberraciones similares. Ambos análisis se publican en la revista Nature, élite de la ciencia mundial.

“Empezamos a ver algo de lógica en medio de la locura”, resume Geoff Macintyre, biólogo computacional del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y coautor de uno de los estudios. “Los tumores con menos supervivencia, como los de ovario, páncreas, esófago, pulmón o glioma cerebral, tienen un alto grado de inestabilidad genómica. Hasta ahora no se han podido comprender las consecuencias de este caos genómico porque es distinto en cada paciente. En este caso nosotros no estudiamos las consecuencias, sino las causas”, explica este investigador australiano de 41 años.

Los 17 patrones identificados son universales, independientemente de dónde esté el tumor. El primero es un reparto desigual de cromosomas entre las células cancerosas, con lo que algunas pierden capítulos mientras otras los llevan dos veces. El segundo provoca repeticiones y amputaciones consecutivas: “En un lugar de la Mancha, en un lugar de la Mancha, adarga antigua, rocín flaco y galgo corredor, adarga antigua, rocín flaco y galgo corredor”. Estos patrones son como ensayos evolutivos que acaban generando un tumor difícil de matar.

La investigadora del CNIO Bárbara Hernando se dio cuenta de que estos patrones delirantes dejan al descubierto moléculas y mecanismos ausentes en células sanas que se pueden atacar con fármacos ya conocidos. Esta bióloga molecular castellonense de 33 años, ganadora de varias medallas de oro en España en pentatlón, ha recopilado hasta 44 ejemplos de terapias dirigidas a errores genéticos del cáncer que ya están aprobadas para un tipo específico de tumor y que podrían también servir contra tumores de mal pronóstico que presentan uno o más patrones de inestabilidad.

Los responsables del estudio, en el que también ha participado el Instituto Nacional del Cáncer del Reino Unido, demuestran también que los patrones predicen cómo evolucionarán los tumores y si serán vulnerables a compuestos de platino, un tipo de quimioterapia. “Estos biomarcadores abren la posibilidad de aplicar terapias de cáncer de forma universal”, resume Hernando.

El científico Abel González, del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona, coordina un proyecto europeo de 10 millones de euros para caracterizar todos los cambios genéticos a pequeña escala —erratas de una letra— que hay en cada tumor con la esperanza de mejorar su tratamiento. “Este nuevo estudio va un paso más allá porque aporta biomarcadores a gran escala genómica con los que abordar el diagnóstico y tratamiento del cáncer de forma más general”, resalta.

El futuro sería dar el mismo fármaco contra muchos tipos de tumor distintos. Ya hay algunos ejemplos, como una inmunoterapia que se suministra si el paciente tiene una mutación concreta, independientemente de dónde esté su tumor, o los inhibidores de PARP, inicialmente dirigidos a una mutación del cáncer de ovario, pero que se están probando en otras clases de tumores que tienen el mismo defecto.

“Muchas veces se buscan las mutaciones causales del cáncer y no se hallan”, explica Andrés Aguilera, premio Nacional de Genética. “Estos nuevos perfiles de inestabilidad genómica permitirían identificar tumores susceptibles a fármacos diseñados para pacientes en los que sí se conocen esas mutaciones. Pero el éxito probablemente dependa mucho del tumor de cada uno”, opina.

En 2020, el mayor estudio genómico sobre el cáncer abrió la puerta a detectar un tumor antes de que aparezca, mediante la localización de mutaciones causales peligrosas. Macintyre era uno de los autores de ese trabajo. “Si realmente queremos curar los cánceres con alta inestabilidad genómica, hay que intervenir antes de que sucedan”, explica ahora.

El cáncer de ovario supone un reto brutal, pues la enfermedad apenas presenta síntomas externos y las primeras mutaciones suceden 20 años antes del diagnóstico. Algo similar pasa con el cáncer de páncreas. El siguiente objetivo de Macintyre es intentar adelantarse al cáncer de pulmón analizando unas pocas células extraídas durante pruebas diagnósticas como la broncoscopia que podrían alertar de alguna mutación causal. ¿Qué hacer entonces, si el paciente aún no tiene cáncer? “No lo sabemos”, reconoce el científico, que ha fundado una empresa para desarrollar algunos de sus hallazgos. Tal vez sea el comienzo de una nueva forma de administrar quimioterapia en dosis mucho más pequeñas y localizadas. Los retos que quedan por superar son enormes, pero la esperanza es que “cada vez que miramos la inestabilidad genómica de un tumor todo empieza a tener sentido”, celebra.

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