“El objetivo de la manipulación de los genes no es modificarlos”

La biología molecular está viviendo una revolución sin precedentes. Científicos de todo el mundo tienen hoy a su disposición un corta y pega del ADN, un refinado sistema aprendido de unas bacterias. El avance, bautizado como “edición genómica”, es obra de Emmanuelle Charpentier (Juvisy-sur-Orge, Francia, 1968) y la estadounidense Jennifer Doudna, galardonadas este año con el Premio Princesa de Asturias.

Se trata de un sistema extremadamente “eficiente, barato y versátil”, según señaló Charpentier hace unas semanas en Berlín durante su charla en la conferencia anual Falling Walls, y tiene su origen en una investigación básica sobre el ingenioso mecanismo de defensa inmune que utilizan algunas bacterias para aniquilar el genoma de los virus que las atacan: el CRISPR/Cas9. Los “repetidos cortos palindrómicos aglomerados regularmente interespaciados” (CRISPR, en sus siglas en inglés) son trocitos repetidos de secuencias de bases en el ADN de algunas bacterias. Entre estas repeticiones, se encuentran segmentos de ADN que derivan de la exposición de la bacteria a un virus. Las bacterias son capaces de reconocer el ADN foráneo para poderlo disgregar con la ayuda de la proteína Cas9, una especie de tijera molecular que corta el ADN de forma muy precisa. Las bacterias se defienden así de la infección vírica y reparan el ADN. Además, la inmunización se adquiere también para la progenie de la bacteria: una especie de vacuna para la célula bacteriana.

La técnica es tan versátil que se puede emplear para modificar el ADN"

Como “la investigación te conduce a menudo hacia otro camino si tienes la predisposición mental”, reflexiona Charpentier, la francesa y otros investigadores han conseguido utilizar este sistema para atrapar cualquier secuencia de ADN que se desee y lograr que en la reparación del ADN fragmentado se pueda insertar un nuevo gen en el corte. La extraordinaria capacidad de la técnica para realizar modificaciones precisas en el ADN de cualquier ser vivo ha entusiasmado a los expertos, y más de uno sitúa a Doudna y Charpentier, recién nombrada directora del Instituto de Biología Infecciosa en el Max Planck, cerca del Nobel.

Las dos investigadoras publicaron el primer artículo en 2012 y presentaron una solicitud de patente. Sin embargo, Feng Zhang, biólogo molecular del MIT de origen chino, se les avanzó en la Oficina de Patentes de EE UU. Es una decisión que Doudna y Charpentier ya han apelado y cuya sentencia está prevista para este año. Los propios científicos involucrados ya han fundado empresas basadas en la técnica CRISPR y en sus futuras aplicaciones para la cura de enfermedades. Y cualquier empresa que quiera trabajar con algo más que microbios tendrá que pedir permiso a quien ostente la patente.

Es importante que se entienda cómo es la tecnología y que es 'buena', ya que permite comprender de forma acelerada las funciones de los genes"

Las cuestiones éticas asociadas a la técnica siguen abiertas. Preocupa la posibilidad de manipular de forma permanente el genoma humano o, según algunos expertos, la de poder introducir en el ambiente un organismo (por ejemplo, un mosquito o una planta) con una modificación genética que, gracias a la técnica gene drive, se puede trasmitir a toda la población de ese organismo rápidamente introduciendo una modificación en los ecosistemas con consecuencias impredecibles. Para atajar las preocupaciones, en enero de este año un buen número de los protagonistas de estos descubrimientos se reunieron en Napa (California). Y esta semana, la Academia Nacional de Ciencias de EE UU organiza otro encuentro en Washington para abordar las cuestiones éticas sobre la edición genética humana.

Pregunta. ¿Cómo definiría la técnica CRISPR/Cas9?

Respuesta. Es una tecnología muy potente utilizada para editar genomas en una gran variedad de células y organismos. Es tan versátil que se puede emplear para modificar la expresión génica y el ADN, y estudiar la epigenética. En definitiva, es una tecnología poderosa, barata, fácil de usar, eficiente y versátil, que la comunidad científica ha adoptado de manera masiva. La manipulación de los genes tiene el objetivo de comprender sus funciones y crear modelos de enfermedades. Se ha hecho en muchos organismos: plantas, modelos como la mosca Drosophila, la levadura o el pez cebra... Y es una técnica que permite hacer cirugía génica de precisión en células humanas.

P. ¿Cómo surgió la investigación que les llevó a este descubrimiento?

R. Mis proyectos están siempre dirigidos hacia la ciencia básica, aunque con cierta aplicación médica. En cuanto al descubrimiento, se produjo de manera muy rápida y inesperada. La idea fue relacionar dos mecanismos moleculares que han evolucionado en las bacterias que en principio no tenían nada que ver el uno con el otro y que, sin embargo, trabajan juntos. Son mecanismos sencillos y sofisticados a la vez, muy bellos. Mirándolo a posteriori, creo que también fue resultado de pensar diferente a la manera habitual, pero en el contexto adecuado. Trabajamos en muchos proyectos en el laboratorio y allí tenemos la tecnología correcta, los modelos correctos para estudiar el CRISPR/Cas9, con un equipo de trabajo formado por colaboradores muy jóvenes.

P. “El próximo muro a derribar es conseguir llevar esta tecnología a las células y a los tejidos correctos”, ha dicho. Hablemos de este reto.

El descubrimiento se produjo de manera muy rápida y inesperada"

R. Espero que podamos seguir desarrollando la técnica, pero sobre todo, las herramientas de entrega que permitan que CRISPR/Cas9 alcance precisamente las células y los tejidos humanos que padecen enfermedades genéticas graves. Eso es lo que espero conseguir dentro de los próximos 10 años. Hay que destacar que esto se basa en el mecanismo que usan las bacterias para combatir sus propios virus. Sin embargo, es curioso que los vectores más prometedores derivan justo de investigación... ¡precisamente sobre los virus!

P. ¿Por qué es tan difícil hacer llegar el CRISPR/Cas9 a las células que queremos curar?

R. La célula es como una especie de globo: si intentas pincharlo con un dedo es refractario. Existen tecnologías hoy en día para entrar en las células. Además, otro problema es diseñar la tecnología capaz de alcanzar cuantas más células posibles para cambiar los genes que queremos modificar. Quisiéramos alcanzarlas todas… Si ya es difícil en una placa –sólo tenemos una eficiencia entre 1 y 5%-, aún lo es más en organismos vivos.

P. ¿Cuál es su posición sobre el debate ético que se está produciendo?

R. Se están impulsando acciones para alcanzar un consenso internacional sobre el uso de la técnica. No es una cuestión nueva. La diferencia con otras técnicas precedentes es que esas eran menos eficientes y los enzimas funcionaban de manera menos amigable. Con la facilidad de uso de CRISPR/Cas9 es inevitable que se realicen muchos desarrollos con diferentes finalidades. Como cualquier tecnología, tiene muchos aspectos positivos y hay una responsabilidad ética sobre cómo utilizarla.

P. ¿Y cómo se enfrentaría a la discusión ética?

R. Primero revisaría las legislaciones de los distintos países. Puede también que haya cierta confusión por parte de la sociedad sobre cómo funciona la técnica, ya que permite obtener organismos ‘más limpios’ a nivel genético. Alrededor de la mesa deberían sentarse actores de la sociedad y los expertos, entre los cuales incluiría científicos, clínicos, intelectuales y expertos en ética. Yo también estaré en Washington. Primero, es importante que se entienda cómo es la tecnología y que es buena, ya que permite comprender de forma acelerada las funciones de los genes, hecho que es fundamental para desarrollar una nueva biotecnología y biomedicina. También es importante entender qué es la genética, y que los microbiólogos trabajamos con patógenos humanos, que tenemos que seguir protocolos estrictos y reglas éticas. Es cierto que el riesgo asociado a cualquier tecnología es que se utilice mal, pero yo creo que los biotecnólogos quieren utilizar la técnica para acciones positivas. Además, hay que tener en cuenta la manipulación de las líneas germinales con fines terapéuticos o de prevención, que es necesario discutir a nivel internacional.

P. ¿Cuáles son los motivos para utilizar CRISPR/Cas9 en la línea germinal humana?

R. Permitiría que algunas enfermedades genéticas se pudiesen curar. He aquí el debate. Personalmente, espero que no se persiga la idea de utilizar esta tecnología para cambiar características humanas. Me parece que todo el mundo debería estar de acuerdo en que la tecnología debería utilizarse solo para motivos terapéuticos o preventivos, no para modificar rasgos que se puedan heredar. Filosófica y sociológicamente tengo muchas dudas sobre la posibilidad de poder seleccionar el embrión que uno desee.

P. ¿Cuál sería una aplicación humana aceptable de la técnica?

R. El mejor ejemplo es el de una enfermedad genética. En este caso, la mejor cura sería poder corregir directamente la mutación del gen que provoca la enfermedad, lo que se llama terapia génica. Si existiera la posibilidad de corregir eficazmente la mutación en las células del paciente, averiguando que todo funcione bien, y sin que la manipulación del genoma haya provocado otros cambios indeseados, podría demostrarse como una herramienta fantástica. Éste sería el objetivo último, aunque CRISPR/Cas9 ya ha tenido efectos beneficiosos en medicina. Por ejemplo, estudiando algunas marcas epigenéticas relacionadas con el cáncer.

P. Usted habla de su técnica como “democrática”. ¿Es compatible con tener una patente sobre ella?

Todo el mundo debería estar de acuerdo en que la tecnología debería utilizarse solo para motivos terapéuticos o preventivos, no para modificar rasgos que se puedan heredar"

R. La verdad es que esta tecnología, como muchas en nuestra disciplina, no pertenece a ningún científico, sino a la propia bacteria. Nuestro objetivo es ponerla a disposición de toda la comunidad científica. La patente solo afecta a algunos aspectos de la comercialización. Hay dinero de por medio… Quizás la ciencia tenga un problema pero, nos guste más o menos, tras cada descubrimiento, sobre todo en EEUU, hay una patente. Si hay una tecnología potente, hay una patente. ¿Es compatible con la democracia? Sí, porque todo el mundo la está utilizando libremente en sus laboratorios. Todo el material necesario para que funcione la herramienta está disponible y es muy barato, se puede utilizar sin pagar nada, y por eso gusta a todo el mundo. Hasta en el mundo farmacéutico se puede utilizar gratis si es para realizar investigación. Hay una patente por si una empresa de biotecnología quiere desarrollar una técnica para algún tipo de enfermedad.

P. ¿Por qué dice que es una técnica sencilla?

R. Porque es muy fácil utilizarla. Basta que un estudiante de doctorado aprenda a diseñar el componente de ARN –la parte programable de la herramienta- y cómo hacerla funcionar. Cualquiera lo puede hacer. Es como la PCR, otra técnica de amplificación de los genes que transformó los laboratorios de biología molecular. CRISPR/Cas9 es un poco más complicada, pero es accesible a cualquier principiante.

P. Al inventor de la PCR se le concedió el Nobel en 1993, ocho años después de su invención. ¿El suyo será el primer Nobel de Química compartido por dos investigadoras?

R. No quiero comentar esta cuestión.