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Más cerca de una cura para la enfermedad del envejecimiento acelerado

Rubén Agrelo, investigador del Instituto Pasteur de Montevideo, investiga un innovador tratamiento para el síndrome de Werner. La dolencia provoca que los enfermos envejezcan 50 años en menos de 10

El profesor Rubén Agrelo, en su laboratorio del Instituto Pasteur de Montevideo.
El profesor Rubén Agrelo, en su laboratorio del Instituto Pasteur de Montevideo.

Después de veinte años trabajando en los laboratorios de España y Austria, el biólogo y médico uruguayo Rubén Agrelo, de 45 años, no duda un momento cuando le preguntan cuándo supo por primera vez de la existencia del síndrome de Werner: “Fue a los 21 años, leyendo un libro de genética en la Facultad de Ciencias de Montevideo. Por aquella época ya me interesaba el vínculo entre cáncer y envejecimiento, algo que no estaba muy de moda. Esta enfermedad rara, que produce el envejecimiento de 50 años en menos de diez, a partir de los 40 años, eran la expresión más brutal de todo un proceso”.

El profesor Agrelo se está acercando a una posible cura para esta enfermedad rara identificada en 1904 por un dermatólogo alemán. El mal de Werner afecta a menos de 1 cada 100.000 personas en el mundo y no tiene ningún tratamiento. Visto desde su luminoso laboratorio del Instituto Pasteur de Montevideo, todo parece un camino natural, hasta sencillo, pero en realidad se trata de un largo proceso.

La foto es célebre entre los investigadores: muestra a una joven japonesa de 15 años que a los 48 tiene el aspecto de una anciana. Con esa imagen en la cabeza, Agrelo orientó sus pesquisas hacia la epigenética, la ciencia que busca las huellas del estilo de vida sobre nuestros genes. La epigenética sostiene que nuestro genoma no determina completamente las patologías que podemos sufrir, sino que factores externos también influyen. A nivel mundial, uno de los máximos exponentes de esta disciplina es el doctor español Manel Esteller, quién recibió a Rubén Agrelo en su laboratorio del Centro de Investigaciones Oncológicas de Madrid entre 2001 y 2005. El trabajo junto a Esteller fue esencial en la formación del científico, quien continuó después su trabajo en el Research Institute of Molecular Pathology de Austria entre 2005 y 2010.

El mal de Werner afecta a menos de 1 cada 100.000 personas en el mundo y no tiene ningún tratamiento

¿Por qué dos hermanos gemelos pueden sufrir enfermedades muy diferentes?, se pregunta la epigenética desde hace varios años. La respuesta está en un mecanismo de supresión de las funciones de los genes que provocan un error, y con este fallo, la enfermedad. Este mecanismo, diferente a la mutación, se llama metilación y es una de las modificaciones más importantes que estudia la disciplina. Los investigadores buscan tratamientos para el cáncer; gracias a la identificación del gen defectuoso en cada paciente esperan crear fármacos antitumorales a la carta. Estos remedios epigenéticos, capaces de revertir el proceso de degradación celular, se utilizan actualmente para curar algunos casos de leucemia o linfomas.

Agrelo, en el Hospital Pirovano de Buenos Aires, con los dos pacientes con síndrome de Werner y su madre, en el centro, y dos internas del hospital. ampliar foto
Agrelo, en el Hospital Pirovano de Buenos Aires, con los dos pacientes con síndrome de Werner y su madre, en el centro, y dos internas del hospital.

“Cuando llegué al Instituto Pasteur de Montevideo hace cuatro años tuve que construir de cero el laboratorio de epigenética del cáncer y el envejecimiento. Entonces me di cuenta de que nunca en mi vida había visto un enfermo de Werner a pesar de haber estudiado la enfermedad toda mi vida. Guiado por unas publicaciones en Argentina decidí viajar a Buenos Aires, donde el dermatólogo Ricardo Achenbach del Hospital Pirovano se enfrentaba al caso de dos hermanos de 42 y 47 años que presentaban las graves secuelas del síndrome”, cuenta Rubén Agrelo.

Desde Buenos Aires, el doctor Achenbach recuerda las peripecias del intercambio, decenas de viajes entre Montevideo y Buenos Aires: “En Argentina no es una patología tan rara aunque muchas veces los médicos no aciertan a diagnosticarla. Cuando la ves una vez no la olvidas, yo había tenido un caso en los años 80 y cuando llegaron en 2010 entendí inmediatamente lo que pasaba”

Agrelo extrajo “material humano” de los dos pacientes para elaborar un “diagnóstico celular” que se sumó al diagnóstico clínico. El historial de los dos hermanos, ambos ya fallecidos sin llegar a los 50 años, da cuenta de la crueldad de la enfermedad: úlceras en la piel, osteoporosis, diabetes, alopecia, cataratas, cáncer…

“Lo primero que tuve que hacer es establecer líneas celulares de los enfermos a través de linfocitos, sacar el ADN, amplificarlo, clonar 5.000 pares de bases y ver dónde estaba la mutación”, explica el doctor uruguayo. “Descubrí una mutación nueva que no estaba descrita [en esta enfermedad hay muchas mutaciones distintas]. Y un día, mientras cultivaba las células con antibióticos, comprobé que había un funcionamiento normal de la proteína en el núcleo. Y pensé, esto es muy raro, esta proteína no debería llegar al núcleo. Entonces empecé a probar sistemáticamente con muchos fármacos y vi que la proteína funcionaba bien”, añade Agrelo.

En los enfermos de Werner, cuando la proteína está mutada la señal que la llevaría al núcleo no existe, por lo cual no puede cumplir su función reparadora del ADN; entonces se produce inestabilidad genómica que, en este caso, provoca envejecimiento acelerado. Agrelo pudo identificar este fallo en los pacientes y también los fármacos que permiten que dicha proteína siga su camino y retome su normal funcionamiento

Los adultos con enfermedades raras son especialmente vulnerables. Sus padres también son mayores de edad y no existe la misma presión que en el caso de los niños"

La relación del doctor Agrelo con los enfermos se fue afianzando: “Entendí que era gente que sufre un abandono total. Los adultos con enfermedades raras son especialmente vulnerables. Sus padres también son mayores de edad y no existe la misma presión que en el caso de los niños, cuando los padres se desesperan y movilizan por encontrar una cura, organizan asociaciones. Aquí no hay nada de eso, están casi solos”, afirma el uruguayo.

En la larga y costosa lucha contra las enfermedades que afectan a la mayoría de los humanos, los laboratorios públicos y privados muchas veces olvidan las patologías raras, o huérfanas. Rubén Agrelo, con formación de médico, piensa que actualmente se habla mucho de la medicina de traslación -llevar la medicina del laboratorio al paciente- pero, en realidad, se hace poco. “Publicamos muchas investigaciones pero, a la hora de la verdad, el paciente no ve nada de eso; a veces se pierde un poco el foco de para qué hemos investigado tanto. Ahora hay grandes avances pero no al mismo ritmo que en el siglo XX, donde prácticamente la farmacología se hizo desde cero”.

El tratamiento descubierto por el uruguayo todavía no está en fase de ensayo clínico, pero el investigador asegura que, por tratarse de medicamentos bastante inocuos, como antibióticos, la etapa no debería ser demasiado compleja. El camino está trazado, ya que el descubrimiento acaba de ser publicado en la revista Epigenetics.

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