Una nueva mirada al genoma revela una gran variación de interés médico

Seis años después de su presentación pública, el genoma humano ha revelado su secreto mejor guardado. La principal fuente de variedad genética no son los cambios de letra en el ADN, sino las duplicaciones o deleciones (amputaciones) de grandes segmentos de ADN, que miden entre mil letras y un millón, y pueden incluir desde un trozo de gen hasta varios genes enteros. Hay en el genoma 1.500 de estas zonas variables, y cualquier persona se distingue de cualquier otra en un promedio de 70. Las implicaciones para la medicina genómica son importantes.

Las duplicaciones y deleciones de genes se conocen desde hace un siglo: la sorpresa no es que existan, sino su enorme frecuencia natural en la población humana. Por ejemplo, los miles de segmentos ganados o perdidos entre la secuencia del proyecto genoma público y el de la empresa Celera "se habían atribuido hasta ahora a errores", señala el investigador Stephen Scherer, del Instituto Howard Hughes. "Parecía inconcebible que pudieran ser diferencias reales entre los genomas que analizaron uno y otro proyecto. Pero la mayoría lo son".

Científicos de una decena de centros implicados en el proyecto genoma, incluidos cinco investigadores del Centro de Regulación Genómica y la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona, publican hoy en Nature, Nature Genetics y Genome Research el primer análisis sistemático de la "variación en el número de copia" a lo largo del genoma humano: zonas de más de una kilobase (mil letras) que, en lugar de estar presentes en las dos copias habituales -una heredada del padre y otra de la madre-, han sufrido la deleción de una de ellas o la duplicación de al menos una.

Los científicos han utilizado ADN de 270 individuos sanos de cuatro poblaciones: 90 yorubas de Nigeria, 90 mormones de Utah, 45 japoneses y 45 chinos. Son las mismas muestras que ya se habían usado en los anteriores estudios centrados en los cambios de una sola letra en el ADN (single nucleotide polymorphisms, o snips).

Esas poblaciones están tan alejadas como puedan estarlo dos grupos humanos desde que, hace 50.000 años, el Homo sapiens se extendió por toda África y colonizó el resto del mundo, pero la mayor parte de la variación genética humana no ocurre entre poblaciones, sino entre individuos. Los científicos han hallado 2.900 genes (de los 23.000 genes humanos) que presentan variaciones en el número de copias (copy number variations, CNV) en cualquier población. De hecho, cada individuo presenta un promedio de 70 CNV que miden un promedio de 250 kilobases (250.000 letras). El tamaño de los genes humanos es muy variable, pero 250 kilobases es un espacio más que suficiente para un gen grande, o para 10 de tamaño modesto.

Y 250 kilobases es sólo un promedio. Hay personas a las que les falta un segmento de una megabase (un millón de letras). Y están sanas, como todos los de la muestra. "Solíamos pensar que los grandes cambios de este tipo debían estar implicados en alguna enfermedad, pero ahora vemos que todos podemos tenerlos", dice Scherer.

El trabajo ha desarrollado las técnicas necesarias para detectar los CNV -duplicaciones y deleciones- en la población humana, y quiere servir de plataforma para los futuros estudios de asociación con las enfermedades humanas: hasta ahora se había intentado asociar cada patología a un conjunto de snips, y ahora se podrá asociar en paralelo con las variaciones del número de copia.

Los científicos ven probable que los CNV estén detrás de algunas enfermedades. No sólo porque alteran la dosis de los genes y crean nuevos genes (véase gráfico), sino porque ya se conocen algunos casos. Sin duda el más renombrado es el síndrome de Down, que a veces no se debe al exceso de un cromosoma entero, sino a la duplicación de un segmento del cromosoma 21 (un CNV). Otros ejemplos son algunos casos de Parkinson, Alzheimer y de grado de resistencia al virus VIH.