La inactivación de un solo gen convierte los tumores hepáticos en hígado sano

Hay cerca de 200 genes humanos implicados en el cáncer, y uno de los más relevantes es MYC, cuya hiperactivación está detrás de una de cada siete muertes causadas por tumores. Un equipo de la Universidad de Stanford, en California, acaba de demostrar, trabajando en ratones, que la inactivación del gen MYC basta por sí sola para revertir el cáncer de hígado, uno de los menos tratables. Además, las células del tumor no mueren, sino que se transforman en tejido hepático normal. Inactivar MYC en humanos es difícil, pero ya hay ensayos en marcha.

"Independientemente de su posible aplicación clínica, el trabajo es muy interesante en sí mismo", afirma el jefe del grupo de desarrollo de ensayos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Amancio Carnero, un científico no implicado en el estudio. "Demuestra, en primer lugar, que los tumores relacionados con MYC son reversibles. Y, en segundo lugar, que ni siquiera hace falta destruir las células tumorales, puesto que la inactivación de MYC las convierte en células normales del hígado".

El trabajo, que fue presentado ayer en Nature (edición electrónica anticipada), ha sido dirigido por Dean Felsher, de la división de oncología médica de Stanford, en colaboración con investigadores de la Universidad de California (campus de Davis y San Francisco).

Las condiciones del experimento son muy artificiales. Los investigadores han generado ratones transgénicos que llevan una copia de alta actividad del gen MYC humano. Esos ratones desarrollan tumores de hígado muy malignos e invasivos en cuestión de 12 semanas. Pero el gen MYC introducido por los científicos estaba manipulado para que su actividad pudiera bloquearse con la simple adición de un fármaco (un antibiótico) a la dieta del ratón. Y aquí vienen las sorpresas.

Regresión casi total

A los cuatro días de inactivar MYC, las células del tumor empezaron a transformarse en células normales del hígado y de la vesícula biliar. A las dos semanas, los tumores mostraban una clara regresión. En uno de los experimentos, 50 ratones que ya estaban moribundos por el cáncer hepático mostraron, cuatro semanas después de la inactivación de MYC, una recuperación casi total, sin rastro de los tumores, y con la morfología del hígado recuperada en el 100% de los casos. Los propios autores del trabajo califican estos resultados de "sorprendentes".

Otro experimento, sin embargo, demuestra que los tumores no han desaparecido. Si el gen MYC se vuelve a reactivar (retirando el antibiótico de la dieta), el cáncer de hígado reaparece en un par de semanas. Por tanto, la inactivación del gen no destruye el tumor, ni lo convierte en un tejido hepático totalmente normal, sino que deja las células cancerosas en un estado latente, o dormido. Su conversión en hígado normal necesita una activación permanente, no transitoria, del gen MYC.

Un estado similar de latencia ya se había conseguido en otros tumores cortándoles el suministro de sangre, pero ésta es la primera vez que se logra mediante la inactivación de un solo gen. Los resultados plantean la posibilidad de inactivar el gen MYC o sus productos (los genes fabrican proteínas, y éstas también pueden inactivarse con fármacos) en los pacientes humanos. La idea es simple y prometedora, pero persisten graves problemas técnicos.

"Hay proteínas implicadas en el cáncer que se pueden inactivar muy bien con fármacos, o pequeñas moléculas", explica Carnero. "Pero, por desgracia, MYC [la proteína fabricada por el gen MYC] no es una de ellas. Se trata de un factor de transcripción [un gen que regula a otros genes], y este tipo de factores no tiene una diana clara, que pueda servir para alojar un fármaco inactivante".

Carnero, sin embargo, menciona otras dos estrategias que ofrecen más esperanzas para inactivar MYC. Una se llama ARN antisentido, y se basa en una molécula similar al ADN (el ARN) que, en ciertas condiciones, puede inactivar un gen concreto. Según Carnero, ya hay ensayos clínicos preliminares para inactivar MYC con esta técnica.

La segunda consiste en probar fármacos convencionales, pero no dirigidos contra MYC (lo que es muy difícil), sino contra otras proteínas que interactúan con MYC y son más abordables.