El descubrimiento del óxido nítrico y su importancia como mediador biológico

El Instituto Karolinska ha otorgado este año el Premio Nobel de Medicina y Fisiología a Robert Furchgott, Louis Ignarro y Ferid Murad por sus contribuciones al descubrimiento y modo de acción del óxido nítrico. En un momento en que la investigación en biología y biomedicina se centra en el conocimiento de los mecanismos moleculares del funcionamiento del ser vivo sano o enfermo, se ha reconocido la capital importancia de unas observaciones hechas mediante estudios clásicos de fisiología y farmacología. Durante el año 1978, en la Universidad Estatal de Nueva York, Furchgott, que tenía entonces 62 años, y su ayudante John Zawadzki descubrieron que los vasos sanguíneos se relajaban al añadirles ciertos agentes farmacológicos (acetilcolina). Sin embargo, comprobaron que esta relajación desaparecía cuando el interior de los vasos era frotado suavemente.

Mediante experimentos posteriores llegaron a la conclusión de que, al frotar los vasos, estaban eliminando una capa de células que los reviste interiormente, el llamado endotelio. Esta capa estaba liberando una sustancia que permitía esa relajación, y ellos la bautizaron como factor relajante derivado del endotelio. Este descubrimiento, publicado en 1980, fue crucial, ya que otorgó de forma repentina al endotelio un papel fundamental en la regulación del estado de cierre o apertura de los vasos sanguíneos, es decir, del tono vascular.

En los años siguientes a este descubrimiento varios laboratorios, incluyendo el del propio Furchgott, intentaron identificar la especie química relacionada con el factor relajante del endotelio. Entre ellos estaba el dirigido por Louis Ignarro en la Universidad de California en Los Ángeles.

Demostración

Tanto Ignarro como Furchgott propusieron en 1986 que este factor podría estar relacionado con una especie química derivada del nitrógeno. La demostración de que esto era cierto se produjo en 1987, de forma independiente, en los laboratorios de Ignarro y de otro gran fisiólogo y farmacólogo, Salvador Moncada (premio Príncipe de Asturias 1990), a la sazón director del departamento de investigación en los Laboratorios Wellcome, al sur de Inglaterra. La especie química en cuestión era el monóxido de nitrógeno, más conocido como óxido nítrico (NO). Durante el año siguiente Moncada y su grupo publicaron un elegante trabajo que demostraba que el NO se producía en el endotelio a partir del aminoácido arginina, y describía, por tanto, una nueva ruta enzimática, la del óxido nítrico sintasa (la enzima que produce el ácido nítrico).

Pero ¿cómo funciona el NO? ¿Cómo consigue relajar y dilatar los vasos sanguíneos? La pared de un vaso contiene esencialmente dos capas de células: el endotelio y otra capa más externa de células musculares lisas. Estas últimas tienen una gran capacidad para contraerse y relajarse y son las responsables del estado de relajación del vaso, que permite que pase más o menos cantidad de sangre. El NO es un gas que atraviesa fácilmente la capa del endotelio y llega a la capa de células musculares lisas. En ellas se acopla a una proteína clave llamada guanilato ciclasa soluble y hace que aumenten los niveles de GMP cíclico, un compuesto que participa de forma fundamental en la relajación de las células musculares lisas y, por ende, de los vasos sanguíneos.

Este mecanismo de acción fue desvelado en gran parte por las aportaciones de Ferid Murad, quien llevaba investigando desde los años setenta cómo algunos medicamentos del tipo de nitritos y nitratos producen vasodilatación (ahora sabemos que es a través del NO).

De este modo quedaba dibujada, al final de la década de los ochenta, la vía arginina-NO-GMP cíclico, que comunicaba el endotelio con el músculo liso y explicaba las observaciones fundamentales de Furchgott sobre el papel obligado del endotelio en la respuesta a determinados agentes relajantes del árbol vascular.

Más tarde se puso de manifiesto que las alteraciones en la cantidad de NO producido por el endotelio, o en la respuesta a este mediador por parte de las células musculares lisas, se relacionan con algunas formas de hipertensión, arteriosclerosis o trastornos vasculares de los diabéticos. Ello no quiere decir que estas enfermedades tan complejas se deban a una falta de NO, sino que su disminución relativa puede contribuir a explicar algunos de los problemas observados en los pacientes que las sufren.

El descubrimiento del NO ha permitido comprender el mecanismo de acción de los nitritos y nitratos vasodilatadores, fármacos ampliamente utilizados contra la enfermedad coronaria. Además, el NO inhalado ha empezado a emplearse con éxito en una enfermedad grave que tienen algunos niños recién nacidos: la hipertensión pulmonar primaria.

Pero quizá el aspecto más fascinante de la biología del NO es que no ha hecho más que empezar. Además de su función vascular, el NO participa en otras funciones tan diversas como la defensa ante la invasión por algunos microorganismos, la erección del pene y la transmisión de información entre determinados grupos de neuronas.

La generación del NO tiene lugar, por tanto, en múltiples órganos y sistemas, en algunos casos de forma lenta y sostenida, y en otros, tras la respuesta a un estímulo, de forma abrupta y en mayores cantidades. Como casi todo en esta vida, el NO es también una espada de doble filo: junto a efectos beneficiosos, también su producción en determinadas circunstancias puede resultar perjudicial.

Así, puede formar especies reactivas muy tóxicas con consecuencias fatales para las células. Uno de los retos a los que se enfrenta la comunidad de investigadores del NO es discernir estas situaciones, conociendo, en sus detalles mas íntimos, cómo está actuando el NO en cada circunstancia. Por todo ello es positivo que se haya reconocido una vez más la capacidad del hombre para desentrañar misterios: en este caso cómo un gas considerado un contaminante de la atmósfera es capaz de realizar funciones biológicas tan importantes.