Revelados los puntos débiles de la proteína que provoca uno de cada 10 cánceres

Uno de cada dos hombres y casi una de cada tres mujeres tendrán cáncer a lo largo de su vida. En al menos uno de cada 10 casos, el tumor estará impulsado por mutaciones en el gen KRAS, descubierto en 1982, pero tan endiabladamente complejo que la comunidad científica lleva cuatro décadas intentando revelar su talón de Aquiles. Las alteraciones en KRAS están detrás de casi el 90% de los casos de cáncer de páncreas, el 40% de los de colon y el 35% de los de pulmón. Un equipo del Centro de Regulación Genómica, en Barcelona, ha logrado por fin crear un mapa completo de sus puntos débiles. Su avance se publica este lunes en la revista Nature, escaparate de la mejor ciencia mundial.

Los genes son simplemente tramos del ADN con las instrucciones para fabricar una proteína. El gen KRAS es el manual para generar la proteína KRAS, una especie de interruptor que hace que la célula se divida. La activación sin control de KRAS provoca que las células se desboquen, se multipliquen y generen un cáncer. Durante décadas, esta proteína se consideró un objetivo imposible de tratar con medicamentos. Sin embargo, en 2021, la farmacéutica estadounidense Amgen logró la autorización del sotorasib, un fármaco eficaz contra el cáncer de pulmón en personas que tienen una mutación específica en el gen KRAS, asociada a daños provocados por el tabaquismo. El bioquímico Ray Deshaies, vicepresidente científico de Amgen, lo resumió con sinceridad el año pasado: “[El retraso de casi cuatro décadas] no ha sido porque no supiéramos lo que queríamos hacer, que era inhibir KRAS, sino porque no teníamos ni idea de cómo hacerlo”, reconoció.

La clave de los avances es el alosterismo, un fenómeno considerado como “el segundo secreto de la vida”, en palabras de su descubridor, el biólogo francés Jacques Monod, que ganó por ello el Nobel de Medicina de 1965. El ADN sería el primer secreto. Monod se dio cuenta de que las proteínas tenían una especie de botones ocultos que cambiaban su función. Encontrar estos resortes no es sencillo. La molécula de agua, por ejemplo, tiene solo dos átomos de hidrógeno y uno de oxígeno (H₂O). La proteína KRAS, en cambio, posee 939 átomos de carbono, 1.516 de hidrógeno, 260 de nitrógeno, 291 de oxígeno y 10 de azufre (C₉₃₉H₁₅₁₆N₂₆₀O₂₉₁S₁₀). Es un gigante químico que ha sido inexpugnable durante décadas.

Los autores del nuevo estudio recurren a una comparación clásica. La proteína KRAS, explican, es como la Estrella de la Muerte, la estación espacial inconquistable de la saga cinematográfica Star Wars. “La proteína es bastante esférica y tiene muy pocos sitios que puedes imaginar como puntos de unión para un fármaco”, señala el bioinformático sudafricano André Faure, que trabaja en la institución de Barcelona. “Se consideraba impenetrable”, recalca su colega Albert Escobedo. En la película La guerra de las galaxias, los buenos lograban un plano de la Estrella de la Muerte y el héroe Luke Skywalker conseguía colar un certero disparo en el único punto débil. El equipo del Centro de Regulación Genómica ha conseguido ahora el plano completo de KRAS.

Los investigadores han utilizado una nueva técnica para analizar el efecto de 26.000 mutaciones en la estructura de la proteína, en lugar de decenas como era habitual con herramientas anteriores. Sus resultados confirman un punto débil ya conocido, el empleado por el sotorasib y también por el adagrasib, otro medicamento aprobado hace un año contra el cáncer de pulmón. Son los dos únicos fármacos autorizados que inhiben la proteína KRAS. El nuevo mapa revela además otro talón de Aquiles desconocido: la llamada cavidad 3. “Hasta ahora no se sabía que este sitio tenía un efecto alostérico y, por lo tanto, las empresa farmacéuticas no le habían prestado atención”, apunta Escobedo.

Es la primera vez que se consigue realizar un mapa completo de los puntos débiles —o alostéricos— de una proteína, según destacan los autores, encabezados por el biólogo británico Ben Lehner y su colega chino Chenchun Weng. Los investigadores subrayan que hay miles de proteínas asociadas a cientos de enfermedades humanas, pero muy pocas han sido controladas con fármacos. “La mayor parte de las proteínas no tienen sitios alostéricos conocidos”, lamentan los cuatro científicos. Lehner y Faure, junto a sus colegas Júlia Domingo y Pablo Baeza, lanzaron el 30 de noviembre ALLOX, una empresa vinculada al Centro de Regulación Genómica de Barcelona que diseñará nuevos fármacos dirigidos a sitios alostéricos contra el cáncer y otras enfermedades. Como en La guerra de las galaxias, los científicos ya tienen un plano y un punto débil. Ahora necesitan fabricar un torpedo.

El bioquímico Mariano Barbacid fue uno de los principales investigadores implicados hace más de cuatro décadas en el descubrimiento de KRAS, el primer gen humano vinculado al cáncer. El investigador recuerda que tuvieron que pasar tres décadas hasta que Kevan Shokat, un químico de origen iraní que trabajaba en la Universidad de California en San Francisco, encontró en 2013 “una pequeña hendidura” en la proteína KRAS que permitió el desarrollo de los primeros inhibidores selectivos, sotorasib y adagrasib. “Desde entonces, se han sintetizado toda una serie de inhibidores contra las distintas formas mutadas de KRAS. Lamentablemente, la actividad terapéutica de estas moléculas no ha sido todo lo eficaz que se esperaba”, afirma Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid.

El codescubridor del gen KRAS subraya que el equipo del oncólogo Luis Paz-Ares, del hospital madrileño 12 de Octubre, mostró en febrero que la supervivencia de pacientes de cáncer de pulmón tratados con sotorasib es similar a la conseguida con quimioterapia clásica, pero con menor toxicidad y mejor calidad de vida. “La respuesta terapéutica de los tumores de páncreas, al menos por el momento, es todavía más limitada. Por lo tanto, si bien la disponibilidad de estos fármacos representa un importantísimo hito de la oncología molecular tras 40 años de esfuerzo, también está siendo un baño de humildad que nos dice que hará falta seguir investigando para conseguir más y mejores inhibidores”, añade Barbacid, que no ha participado en el nuevo estudio.

El investigador del CNIO publicó en marzo que la eliminación del gen KRAS en ratones modificados genéticamente resultó en la desaparición total de sus tumores. “Teniendo presente que los resultados experimentales no siempre se reproducen en un escenario clínico, es muy posible que inhibidores de KRAS significativamente más potentes que los actuales puedan tener efectos similares en pacientes. Estudios como el que hoy publica este grupo de investigadores en Nature abre una muy importante y esperanzadora hoja de ruta para conseguir este objetivo”, aplaude Barbacid.

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