Un humano acumula tantas mutaciones en 80 años como un ratón en sus dos años de vida

Las jirafas, con sus hasta 1.200 kilogramos, acumulan a lo largo de su vida tantas mutaciones en sus células como los ratopines rasurados, que rara vez llegan a pesar 35 gramos. Del mismo modo, seres vivos tan longevos como los humanos y de vida tan corta como las ratas llegan al final de sus días con un número similar de cambios en el ADN de sus células. Una reciente investigación comparando entre diferentes mamíferos muestra que hay una especie de ley natural que relaciona la esperanza de vida de cada especie con la mutagénesis. Esta conexión podría alumbrar procesos tan complejos como el del cáncer o el del envejecimiento.

Desde los años 50 del siglo pasado son muchos los científicos del ramo que han relacionado el envejecimiento de los individuos con diversos procesos de desgaste y deterioro celular. Uno de esos procesos es la mutación somática. Se trata de cambios genéticos, entre 20 y 50 al año en humanos, que se producen en el ciclo de vida de la célula. Suceden en células sanas, aunque algunos de ellos pueden desencadenar tumores u otras alteraciones. Al producirse a nivel celular, las mutaciones somáticas deberían estar relacionadas de alguna manera con la masa corporal y con la esperanza de vida. La razón por la que se esperaría una correlación con la primera es porque en teoría, a mayor masa, mayor probabilidad de cáncer en alguna célula. Por otro lado, si las mutaciones tienen un papel importante en el envejecimiento, teóricamente tendrían una conexión con la esperanza de vida. Así que investigadores del Wellcome Sanger Intitute (Reino Unido) especializados en investigación genómica decidieron estudiar estas alteraciones genéticas en 16 especies de mamíferos, buscando patrones que apuntaran a una base común en el decaer de la vida con el paso del tiempo.

La investigación, publicada hace unos días en la revista Nature, que le ha dedicado la portada de su última edición impresa, es nueva por muchos motivos. Lo es por su análisis comparativo entre especies diferentes en tamaño, esperanza de vida o dieta. También lo es por estudiar las mutaciones somáticas dentro de las células, algo imposible de hacer hace muy poco tiempo. Es novedosa además por el objeto de su estudio: células de una parte del colon (llamadas criptas intestinales) que tienen la particularidad de que proceden todas de la misma célula madre, haciendo posible un cálculo preciso del número de mutaciones que contienen. Pero, sobre todo, es nueva por sus resultados, que pueden tener implicaciones en algunas de las cuestiones fundamentales de la salud humana y del resto de los seres vivos.

Si dependiera solo del número de células, un ratón nunca desarrollaría un tumor... y esperarías que todas las ballenas murieran de cáncer de colon antes de los 30 años, simplemente por el tamaño que tienen.”

Adrián Báez-Ortega, investigador del Wellcome Sanger Institute y coautor del estudio

El principal resultado que han obtenido es que el número de mutaciones por año o tasa de mutación está ajustada a la esperanza de vida de cada especie. Aunque es muy diversa, esta tasa tiene una relación inversamente proporcional con la longevidad. Así, mientras los humanos, con sus en torno a 80 años de esperanza de vida, tienen una tasa anual de 47 mutaciones en las células de cada cripta intestinal, los ratones, con sus apenas dos años de supervivencia, sufren 796. Al final de su vida, todos los animales estudiados acumulan un número similar de mutaciones. Además, vieron que tres de los principales procesos de mutagénesis identificados, como la sustitución de una base por otra en la secuencia, son compartidos entre las distintas especies. Así que hay una conexión entre mutación y envejecimiento. Otra cosa muy diferente es saber cómo es esa conexión.

Adrián Báez-Ortega es investigador del Wellcome Sanger Institute y, junto a Alex Cagan, es el principal autor de esta investigación. Enseguida pide prudencia al conectar mutaciones somáticas en la célula y envejecimiento de los organismos. “Primero, porque no tenemos datos que permitan extender los resultados a otros tejidos más allá del colon. Segundo, porque no lo hemos estudiado en otros seres vivos que no sean mamíferos”. Aún más importante, no saben el sentido de esta relación. “Descubrimos una correlación entre esperanza de vida y tasa de mutación, pero no sabemos si la tasa de mutaciones ha evolucionado para adaptarse a la esperanza de vida que tenía el animal o si las mutaciones afectan a esta esperanza de vida”, destaca el investigador español. Es seguro, dice, que intervienen otros factores. Por ejemplo, las células del colon acumulan unas 50 mutaciones al año, pero sufren miles de daños celulares. Estos daños también tendrían su papel en la senescencia.

El trabajo confirma, y va más allá, una de las paradojas más intrigantes de la biología molecular. La planteó hace casi 50 años el epidemiólogo británico Richard Peto. Observó que las especies escapaban a la lógica en cuanto al riesgo de sufrir cáncer. Si los tumores son el resultado de mutaciones o cambios dañinos a nivel celular, a mayor complejidad celular, debería de haber más tumores. Pero la realidad muestra que la incidencia de cáncer en los animales no parece relacionada con la masa corporal. Este nuevo estudio confirma la llamada paradoja de Peto.

“La incidencia de cáncer es similar entre las especies, aunque tengan diferencias de masa”, recuerda Báez-Ortega. En general, los animales más grandes tienden a vivir más. Como todas las células tienen la misma probabilidad de desarrollar un cáncer, cuanto más grandes, mayor riesgo. Pero no. “Existe una curva de incidencia del cáncer en humanos que se conoce. Si dependiera solo del número de células, un ratón nunca desarrollaría un tumor, porque tiene muchas menos células y no viviría lo suficiente. En realidad, tienen una incidencia similar a la nuestra. Y esperarías que todas las ballenas murieran de cáncer de colon antes de los 30 años, simplemente por el tamaño que tienen. Pero vemos que la presión evolutiva ha ajustado la tasa de cáncer, de forma que humanos, elefantes y ratones tiene una curva casi idéntica una vez que controlas su esperanza de vida. Y no sabemos por qué sucede esto”, concluye el científico español.

“La evolución de la vida multicelular requiere coordinar todas las células cuidadosamente para que cada una desempeñe exactamente el papel correcto en el organismo. Las mutaciones somáticas pueden alterar este equilibrio”

Íñigo Martincorena, responsable de investigación en mutación somática en células sanas y cancerosas en el Wellcome Sanger Intitute

Íñigo Martincorena, también español, dirige la investigación en mutación somática en células sanas y cancerosas en el Wellcome Sanger Intitute. También es autor senior de la investigación publicada en Nature. Sobre el principal resultado del trabajo, reconoce lo intrigante que es. “La evolución de la vida multicelular requiere coordinar todas las células cuidadosamente para que cada una desempeñe exactamente el papel correcto en el organismo. Las mutaciones somáticas pueden alterar este equilibrio, como se evidencia en el caso del cáncer, por lo que la evolución de la vida ha requerido controlar la acumulación de mutaciones somáticas”, dice en un correo. Así que, el hallazgo de que la tasa de mutación somática por año es mucho más baja en especies que viven más años “sugiere que [estas tasas] están bajo control evolutivo”.

En cuanto a la relación entre mutaciones y envejecimiento, Martincorena insiste en que la senescencia no tiene una única causa. “La hipótesis más convincente ahora mismo es que está causada por la acumulación de varios tipos de daños moleculares en nuestras células, incluidas mutaciones somáticas, acortamiento de telómeros, agregación de proteínas y cambios epigenéticos. Creemos que estos cambios a nivel molecular causan cambios en nuestras células y tejidos que dan lugar a las manifestaciones típicas del envejecimiento”. Pero lo que no está claro es cuánto contribuye cada tipo de daño. “Nuestros resultados sugieren que las mutaciones somáticas probablemente contribuyan hasta cierto punto al envejecimiento, pero exactamente cuánto y de qué manera está aún por demostrar”, añade Martincorena, que concluye con un reconocimiento de las limitaciones de la ciencia: “Si aún hay mucho por entender en cáncer, en envejecimiento nuestro conocimiento todavía es mucho más primitivo”.

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