La UE da un paso sustancial en la lucha contra la hepatitis D, la más grave de las infecciones del hígado

La farmacéutica Gilead Sciences ha logrado un avance sustancial en la lucha contra el más peligroso de los virus que causan hepatitis en el ser humano, el de la hepatitis D. La Comisión Europea ha probado la autorización completa de comercialización del fármaco Hepcludex (bulevirtida), el único tratamiento específico disponible que ha evidenciado ser eficaz contra esta infección, que evoluciona hacia cirrosis y cáncer más rápido y en más pacientes que otros patógenos que atacan el hígado.

El hito llega tras cuatro años de incertidumbre, con pasos adelante que se han alternado con algunos retrocesos, en un proceso característico de las terapias innovadoras. El fármaco fue presentado por primera ante la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en octubre de 2019 y logró en julio de 2020 una primera aprobación condicional gracias a los prometedores resultados obtenidos en los primeros ensayos en Fase II, aún con pocos pacientes. Han sido necesarios tres años más para que nuevos datos en Fase III —con más participantes— hayan confirmado y ampliado los potenciales beneficios: hasta el 56% de enfermos ha mostrado una buena respuesta al tratamiento tras 96 semanas.

El Hepcludex, sin embargo, se ha topado con el rechazo de la agencia del medicamento de Estados Unidos (FDA), primero por las dudas sobre su seguridad y eficacia y, a finales del año pasado, por cuestiones relacionadas con su fabricación. También ha encontrado los recelos de varios países a la hora de incorporarlo a sus sistemas sanitarios. Además de la incertidumbre sobre su efectividad, otra razón de peso ha sido el elevado precio —hasta 163.000 euros por paciente y año en Alemania— que exige Gilead por un fármaco que, pese a las nuevas evidencias, sigue sin curar la infección y no ha demostrado ser capaz de reducir la mortalidad.

España ha rechazado dos veces la financiación pública del Hepcludex. La Comisión Interministerial del Precio de los Medicamentos (CIPM), en la que participan las comunidades autónomas, lo hizo por primera vez el pasado mes de noviembre al considerar que las “limitaciones asociadas a este medicamento siguen siendo los resultados de eficacia y la duración del tratamiento, que no justifican el elevado coste e impacto presupuestario”, recoge el documento publicado por la CIPM.

El segundo rechazo se produjo en marzo de este año, con argumentos similares. Gilead y Sanidad siguen negociando y fuentes del sector no esperan que la CIPM vuelva a estudiar el caso hasta el último trimestre del año. “La aprobación completa de la EMA despeja algunas incertidumbres sobre la eficacia, pero las diferencias económicas siguen siendo importantes”, explica un alto cargo sanitario.

El virus de la hepatitis D tiene varias características que lo hacen extraordinario. Una es su minúsculo tamaño, incluso en el mundo de los virus: mide apenas unos 36 nanómetros (la millonésima parte de un milímetro). Es tan pequeño que no es capaz de replicarse por sí mismo y necesita juntarse a la membrana del virus de la hepatitis B para hacerlo. Esto hace que para infectar al ser humano necesite que la persona haya contraído anteriormente esta enfermedad.

Otro hecho excepcional es su intrigante origen. La mayoría de expertos lo sitúan en las plantas, lo que convierte a este virus en uno de los raros ejemplos de enfermedad infecciosa surgida del mundo vegetal. “Tiene unas enzimas llamadas ribozimas, algo que no suelen tener los virus que afectan al ser humano y animales. Son propias de los virus de las plantas. La principal hipótesis es que en algún momento dio el salto al ser humano, aunque esto todavía se está investigando. Otra explicación sería que se trate de una aberración, una mutación extraña que afectó a su cadena de ARN”, explica Antonio Rivero Juárez, investigador especializado en hepatitis del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (Imibic).

La prevalencia de la enfermedad en España y el mundo es otra incógnita que la rodea. “No disponemos de datos muy robustos. La estimación que suele hacerse es que en torno a un 5% de los pacientes de la hepatitis B también tienen la D, lo que daría una cifra aproximada de unos 5.000 infectados en España. Pero los hospitales no tenemos tantos casos detectados y puede existir cierta infranotificación”, afirma Javier García-Samaniego, jefe de sección de Hepatología en el Hospital La Paz de Madrid.

Los dos tipos de hepatitis se contagian por vías similares: el contacto con la sangre y, en menor medida, con otros fluidos corporales, por lo que la principal vía de transmisión son las relaciones sexuales y el contacto con agujas u otros instrumentos contaminados.

Los dos virus también causan cuadros clínicos parecidos: una hepatitis crónica que tiende a evolucionar hacia cirrosis y, en último extremo, la muerte. “Pero la hepatitis D es la forma más grave de hepatitis viral, la que de forma más frecuente y agresiva avanza hacia complicaciones con muy mal pronóstico”, detalla Maria Buti, de la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH). Pese a ello, no existen datos precisos sobre la mortalidad que causa la enfermedad, en parte por la dificultad de discernir las causas exactas del deterioro de la salud y fallecimiento en personas en las que coexisten ambas infecciones.

Según los datos en manos de los especialistas, prácticamente la mitad de las personas diagnosticadas en España con el virus de la hepatitis D sufre cirrosis, un porcentaje mucho mayor que con el resto de hepatitis. “Las cirrosis por el virus de la hepatitis C prácticamente ya no las vemos gracias a los tratamientos que curan la infección. Con la B son poco frecuentes porque, aunque no tiene cura, sí la podemos mantener a raya con los tratamientos disponibles. La D es la gran asignatura pendiente”, sostiene García-Samaniego.

En proceso de desaparición

A largo plazo, apuntan los expertos, ambas enfermedades deberían desaparecer. “La vacuna frente a la hepatitis B es la clave. Es una enfermedad que sí es prevenible y si acabamos con la B, el virus de la D dejará de ser una amenaza porque por sí solo no causa ningún daño”, explica Buti.

Para lograr este objetivo, sin embargo, aún faltan algunas décadas. La vacunación universal infantil frente a la hepatitis B fue introducida en España a principios de la década de los 90 y alcanza coberturas muy elevadas, en torno al 98%, según datos del Ministerio de Sanidad. “Sin nuevos contagios entre la población más joven, la B irá desapareciendo y, con ella, la D. Pero ahora tenemos unos 100.000 pacientes crónicos de hepatitis B que pueden contraerla, a los que hay que sumar las personas procedentes de países donde la vacunación no está muy extendida y con mayores incidencias de hepatitis. Es un virus que afecta más a colectivos vulnerables”, sostiene García-Samaniego.

El Hepcludex funciona bloqueando el receptor a través del cual el virus penetra en las células del hígado. El tratamiento no cura la enfermedad, pero en cerca de la mitad de los enfermos sí consigue reducir la carga viral y normalizar los niveles de transaminasas, según los expertos consultados. Esto debería contener la mortalidad asociada, aunque los estudios todavía no lo han corroborado.

Antonio Rivero Juárez se muestra más cauto. “Sigue habiendo muchas incertidumbres, como demuestra el rechazo de la FDA. Los datos disponibles tienen limitaciones y falta avanzar más en las investigaciones, pero es la única opción que ha demostrado eficacia que existe hoy en día para los pacientes”, opina.

El lanzamiento al mercado del Hepcludex también ha puesto en evidencia el reto que para la sostenibilidad de los sistemas sanitarios supone el precio de los nuevos tratamientos, que en este caso busca rentabilizar una inversión financiera en lugar del coste de investigación. El Hepcludex no fue desarrollado por Gilead, sino por la biotecnológica alemana MYR. En diciembre de 2020, cinco meses después de que la EMA diera la primera aprobación condicional al fármaco, MYR fue adquirida por Gilead por cerca de 1.300 millones de euros ante el potencial económico de la nueva terapia.