La sincronización entre los relojes circadianos del organismo puede prevenir el envejecimiento

La vida humana se rige por un ritmo circadiano (alrededor de 24 horas) que se controla desde un diminuto reloj biológico situado en el cerebro. A partir de los estímulos de luz que entran por la retina, ese dispositivo molecular se sincroniza y da la hora al resto del organismo para que actúe en consecuencia. No es lo mismo la noche que el día, ni para los ojos, ni para el hígado, la piel o el páncreas. Los relojes periféricos, situados en órganos y tejidos, reciben ese compás del cronómetro central y se regulan para poner en marcha unas u otras funciones, según la hora que sea. Como una especie de orquesta en sintonía, todos esos instrumentos moleculares que manejan los ritmos circadianos se comunican, interactúan y trabajan, a su vez, con la autonomía necesaria para hacer funcionar el organismo. Así funciona el engranaje de la vida.

Si no existiesen esos relojes que marcan el ritmo de la existencia, el envejecimiento se aceleraría. Se vio en ratones: en estudios funcionales, al generar animales sin estos cronómetros moleculares, estos envejecían de forma prematura y se morían mucho antes, como si un humano falleciese a los 40 años. En la práctica, los ratones tenían todos sus genes, la capacidad de expresarlos correctamente y hacer las funciones que les toca habitualmente, pero sin esos relojes circadianos, no sabían cuál era la mejor hora para hacer esas funciones y toda la infraestructura vital terminaba colapsando más pronto que tarde.

Estos diminutos cronómetros son claves para la supervivencia, pero su modus operandi sigue siendo, en buena medida, un misterio: la comunidad científica sabe de su importancia en el proceso vital, pero todavía está intentando desentrañar cómo se configuran exactamente esas redes de comunicación entre unos y otros. Un par de investigaciones publicadas este jueves en las revistas Science y Cell Stem Cell, y lideradas por los españoles Salvador Aznar-Benitah, jefe del Programa de Envejecimiento y Metabolismo del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), y Pura Muñoz-Cánoves, investigadora de la Universidad Pompeu Fabra y recientemente incorporada a la multinacional Altos Lab, han dado un paso adelante en el conocimiento de estas interacciones entre relojes moleculares y, en experimentos con ratones arrítmicos, han probado que una descoordinación entre el cronómetro central del cerebro y el que regula los tiempos en el músculo acelera el envejecimiento del tejido muscular. Restablecer esas redes de comunicación, sin embargo, permite recuperar la función de esta zona y preservar su actividad.

Es la primera vez que ensayan con éxito en modelos animales una hipótesis que llevan más de una década fraguando: la idea era que, para mantener los ritmos circadianos, probablemente hay un ritmo autóctono en cada tejido, independiente de la comunicación con el resto del organismo, y luego hay otro proceso de interacción con los relojes de otros órganos para sincronizar funciones. “Tiene mucha lógica que si nuestro ritmo circadiano nos prepara para la comida, la lengua, el intestino, el páncreas y el hígado estén todos sincronizados para saber que van a tener que empezar a metabolizar la comida. Imagínate el jaleo si el hígado se prepara a las dos de la mañana y el estómago a la una de la tarde”, reflexiona Aznar-Benitah.

En el estudio publicado en Science, los investigadores diseñaron un modelo de animal arrítmico —con deficiencias en el reloj central, en el periférico del músculo o en ambos— para poder diseccionar cuáles eran funciones circadianas que hacía el tejido de forma independiente y cuáles dependían de la comunicación con otros relojes. “La desregulación de nuestro reloj es una de las características claras que nos ocurre a todos mientras envejecemos. Lo que vimos durante el envejecimiento es que la maquinaria del reloj, la básica, la que le dice al tejido que es esta hora o esta otra, esa no cambia; con lo cual, si queríamos encontrar posibles formas terapéuticas de mantener el reloj en un estado joven en el organismo viejo, teníamos que entender qué le pasa al reloj. Y lo que nos está diciendo es que gran parte de lo que le pasa al reloj no es que la maquinaria no funcione bien, sino que la sincronización con otros tejidos, tanto periféricos como con el central, son las que están modificadas. Y había que entender en qué parte de las funciones el tejido no necesita comunicación y en qué parte de las funciones sí la necesita y con quién”, expone el científico.

El experimento mostró que en una parte de las funciones diarias, el tejido muscular no necesita sincronizarse con nadie. “Si tú tienes un animal que no tiene el reloj nada más que en las células del músculo, ese músculo es capaz de mantener entre el 10% y el 15% de sus funciones de forma temporal”, explica Aznar-Benitah. Y eso tiene un sentido de estricta supervivencia, reflexiona el científico: “Lo que es básico, permanece. Y pensamos que hay una ventaja evolutiva en eso, porque si todas las funciones de todos los tejidos estuviesen ligadas a una comunicación, si una persona tiene una infección en el hígado, se generaría un efecto dominó: el hígado falla y fallaría todo lo demás. El hecho de que esas funciones se hayan separado de la necesidad de comunicarse y sincronizarse con los otros hace que, aunque una persona tenga un problema cardíaco, la piel mantiene su capacidad de tener una barrera”, ejemplifica.

La investigación reveló, además, que hay otro 30% o 35% de funciones del tejido muscular que dependen del reloj central. “Entre el 15% de funciones independientes y el 35% que dependen de la interacción del cerebro, ya hemos mapeado la mitad de las funciones del tejido. Hay otro 50% de funciones que sabemos que son circadianas, pero no hemos identificado aún con quién se tiene que comunicar el músculo para que esta función ocurra cuando tiene que ocurrir”, admite el investigador.

Restricción calórica para fortalecer comunicaciones

El estudio constata, en cualquier caso, que la coordinación entre los relojes moleculares de los tejidos son “cruciales” para mantener la salud general del organismo. De hecho, los experimentos para restablecer las comunicaciones entre estos cronómetros del cuerpo mejoraron el estado del tejido muscular. Un mecanismo estudiado fue someter a los ratones una restricción calórica temporal —solo comían durante la fase activa de oscuridad (alimentación nocturna)— y descubrieron que esta práctica “podría reemplazar parcialmente al reloj central y mejorar la autonomía del reloj muscular”. La restauración circadiana a través de la restricción calórica mitigó la pérdida muscular, el deterioro de funciones metabólicas y la disminución de la fuerza muscular en los ratones viejos. “El comer así fortalece la comunicación” entre el reloj del cerebro y el del músculo en los ratones, apunta Aznar-Benitah, aunque matiza que estos hallazgos no son aún extrapolables a los humanos —y tampoco el impacto de las prácticas como la restricción calórica—.

El investigador señala que tanto este estudio como el publicado en Cell Stem Cell, que se centra en estudiar la comunicación entre el reloj cerebral y el de la piel, son un paso más en el conocimiento de cómo funcionan estos precisos aparatos moleculares. Pero aún no tienen aplicación práctica. De hecho, augura, habrá que analizar tejido por tejido para ver cuál es el papel autónomo de cada reloj y cómo influye su coordinación con otros cronómetros. “No creo que la comunicación entre cerebro y tejido periférico siempre vaya a ralentizar el envejecimiento. Habrá tejidos que dependen funcionalmente mucho más de esa comunicación, mientras que otros dependerán mucho más de otros tejidos periféricos. Pero eso lo tenemos ir probando uno por uno. Lo que sí sabemos es que en tejidos y órganos que llevamos estudiando mucho tiempo, como hígado, músculo, piel, ahí sí que hay un beneficio claro de restablecer la comunicación entre el tejido periférico y el reloj central”, expone.

En la piel, por ejemplo, la hora es clave: el reloj interno de este tejido sabe que la mejor hora para favorecer la división celular de las células madre y regenerar la piel es cuando esta no esté en contacto con la luz ultravioleta: estos rayos son mutagénicos y dividir el ADN en un momento en el que las células están expuestas a la luz ultravioleta, implicaría acumular muchas mutaciones y errores, con los potenciales peligros que eso conlleva. “Además, como estas células se están dividiendo, las mutaciones [que adquieren por exposición a los rayos ultravioletas] se estarían expandiendo a las células hijas, que heredarían esa mutación. El ritmo circadiano lo que hace es separar estos proceso: le dice a las células de la piel que no se dividan mientras haya un pico de luz ultravioleta”, cuenta Aznar-Benitah. Su estudio publicado en Cell Stem Cell, que analizó esta separación entre la división del ADN y la exposición a la luz ultravioleta, reveló que, si esas redes de comunicación entre el reloj central y el cronómetro molecular que hay en la epidermis están rotas, la división celular ocurre a la vez que la exposición ultravioleta. “Solo cuando tienes una correcta comunicación es cuando se separa”.

Una “federación” de relojes, no una “dictadura”

Juan Antonio Madrid, catedrático de Fisiología y director del Laboratorio de Cronobiología y Sueño de la Universidad de Murcia, tilda la investigación de “bonita y elegante porque describe muchas interacciones y responde a muchas preguntas” a través de una “labor de ingeniería genética muy interesante”, dice: “Es verdad que es en ratones, pero es interesante porque nos revela cómo el sistema circadiano del organismo no es un sistema jerárquico, como una dictadura, donde el reloj del cerebro manda. Son más como una federación de relojes donde todos aportan”. La intuición de Madrid también hace tiempo que basculaba hacia esa idea de organización más federativa y no tanto una especie de relojes “esclavos” de un reloj central. “El reloj del músculo tiene la capacidad de decidir qué ordenes del reloj central acepta y cuáles filtra o no tiene en cuenta”, expone.

La traslación a la vida real tardará en verse, pero todo este conocimiento tendrá aplicaciones, asegura Madrid: “Los animales arrítmicos, a los que les quitamos el reloj, envejecen muy rápido y se mueren prematuramente. Y ellos han visto que si se reactiva solo el reloj cerebral, no recuperan la salud; si reactivan solo el reloj del músculo, tampoco están en una situación óptima; pero cuando restablecen el reloj muscular y hacen restricción calórica, aunque no funcione el reloj cerebral, los ratones recuperan la salud metabólica. Con el envejecimiento, los relojes van atenuando su señal. Pero si los hábitos de vida, por ejemplo en alimentación, teniendo hábitos regulares de ingesta y ayuno de unas 12 horas durante la noche, favorecen el mantenimineto de la salud. Eso puede compensar la pérdida de los relojes. Y esas señales o sincronizadores son buenos en todos los tejidos”.

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