¿Aspirina contra el cáncer? ¿Talidomida para la lepra?: la segunda vida de viejos medicamentos

De cómo un fármaco para tratar la angina de pecho llegó a ser la pastillita azul más famosa contra la disfunción eréctil tiene culpa la casualidad. Serendipias de la ciencia. Fue en los años ochenta cuando la farmacéutica Pfizer empezó a probar las propiedades de un compuesto, el sildenafil, para relajar las arterias coronarias y mejorar el flujo sanguíneo al corazón. Pero los ensayos clínicos estaban resultando un auténtico fracaso y el impacto cardiovascular deseado no aparecía. Hasta que, de repente, los investigadores descubrieron que, entre los efectos secundarios del consumo de sildenafil, algunos pacientes habían reportado erecciones fuertes y persistentes. Se ponía así, sin querer y por carambolas de la investigación, la primera piedra para la futura comercialización de la archifamosa viagra. Era la historia de un fracaso convertido en éxito.

El medicamento abría la puerta a combatir la disfunción eréctil y se convertía, sin saberlo, en el paradigma de una nueva estrategia para probar y ampliar, de forma más ágil, el arsenal terapéutico contra cualquier enfermedad: el reposicionamiento de fármacos —drugs repurposing, en inglés—, que consiste en dar otros usos a medicamentos o moléculas ya conocidas y probadas, con la finalidad de explotar, más allá de su indicación primaria, su potencial terapéutico. Viejos conocidos de la botica, como la aspirina, de uso analgésico, o el antiepiléptico topiramato, ya se están estudiando para otras dolencias.

Recibir la autorización y comercialización de un medicamento o una vacuna lleva entre 10 y 15 años e implica un desembolso de unos 2.500 millones de euros, explican Nuria E. Campillo, María del Carmen Fernández y María Mercedes Jiménez en su libro Nuevos usos para viejos medicamentos (CSIC, 2021). El desarrollo de un fármaco es como una “carrera de obstáculos”, dicen: en la parrilla de salida pueden empezar 10.000 compuestos, pero al final, tras las pruebas y los ensayos para encontrar una diana terapéutica segura y eficaz, solo llega uno. Si es que llega.

Los fármacos comercializados hoy son vencedores de todas de esas carreras de obstáculos tan largas y costosas. Pero hay otras vías de identificación de potenciales medicamentos, como el reposicionamiento de fármacos, que se están haciendo un hueco como alternativa para acortar tiempo y recursos económicos: hasta el 75% de esos medicamentos que pueblan las boticas, relatan Campillo y compañía, pueden tener nuevos usos terapéuticos, unas 20 nuevas aplicaciones clínicas más allá de aquellas para las que fueron aprobados.

Y al tratarse de fármacos que ya han pasado las pruebas de seguridad y toxicidad, los investigadores se ahorran las fases preclínicas, explica Campillo, doctora en Ciencias Químicas y científica del CSIC, a EL PAÍS: “Ahorramos tiempo, dinero y también los animales que usamos en experimentación”. Beatriz Gómez, gestora científica del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer) asegura que, por esta vía, “se puede llegar a tener una nueva indicación en tres años”. El coste de introducir en el mercado un medicamento reposicionado puede bajar, además, a los 300 millones de euros, muy lejos de esos 2.000 o 3.000 millones que cuesta desarrollar uno nuevo desde el principio.

En la trastienda de la farmacia hay ejemplos paradigmáticos de reposicionamiento de fármacos o, al menos, de intentos de ello. La aspirina, por ejemplo, es un histórico analgésico y antipirético que, con el tiempo, ha encontrado su hueco también como antiagregante plaquetario para mejorar el riego sanguíneo y ahora se estudian sus potenciales beneficios para el tratamiento del cáncer de colon. Un estudio prospectivo publicado en la revista Jama Oncology asociaba el uso de aspirina con una reducción del riesgo de cáncer colorrectal del 18%. Su validación como fármaco preventivo contra el cáncer no es unánime, pero los estudios siguen en marcha y hay también investigaciones para probar sus efectos en un subgrupo de tumores pulmonares.

Otro fármaco que se ha redimido con una segunda vida más fructífera es la talidomida, que se dio en los años sesenta a embarazadas para frenar las náuseas y acabó provocando graves deformaciones congénitas en miles de recién nacidos en todo el mundo. Sin embargo, la talidomida se ha resarcido de su mala fama tras demostrar su eficacia contra un tipo de lepra: en 1998 se aprobó en Estados Unidos con esa nueva indicación y en 2012, para el mieloma múltiple.

El reposicionamiento es algo que se ha probado “desde siempre”, explican los expertos consultados. Hay puñados de ejemplos: la cicloserina, que se usaba para infecciones urinarias, es un fármaco de segunda línea para tuberculosis multirresistentes; el abortivo mifepristona se está investigando para tratar la depresión psicótica; y el raloxifeno, por ejemplo, que se usaba para la osteoporosis, tiene una nueva vida contra el cáncer de mama.

Pero también hay casos de fracaso. El antiepiléptico topiramato, si bien ha tenido éxito para la obesidad, ha fallado en su intento de tratar la enfermedad inflamatoria intestinal; el antibiótico ceftriaxona tampoco ha surtido efecto contra la esclerosis lateral amiotrófica y el antihistamínico latrepirdina, no logró resultados para la enfermedad de Huntington.

Enfermedades raras

La comunidad científica no desfallece. Sobre todo, porque el reposicionamiento es la mejor alternativa para buscar soluciones para enfermedades raras, “donde se dedica poco dinero porque el número de pacientes es bajo y no interesa”, apunta Campillo. De hecho, el Ciberer tiene 15 designaciones de medicamentos huérfanos —fármacos destinados a enfermedades graves y raras y que tienen ventajas económicas para que las compañías farmacéuticas los desarrollen—, y la mitad de ellos son reposicionamientos, admite Gómez. “Hay veces en las que no resulta atractivo porque hay pocos pacientes y, aunque los fármacos huérfanos tienen incentivos, sigue siendo poco atractivos. El reposicionamiento acorta y abarata el proceso”.

Aurora Pujol es investigadora en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) de Barcelona y está especializada en una enfermedad rara: la adrenoleucodistrofia. “Hemos reposicionado diferentes fármacos para diabetes, cáncer o esclerosis múltiple. La parte preclínica del medicamento te la ahorras, pero tienes que averiguar que funciona en tu modelo de enfermedad”. Ella está reclutando pacientes para probar el dimetilfumarato, indicado para la esclerosis múltiple, en enfermos con adrenoleucodistrofia: “Este fármaco acciona una vía de señalización del cerebro que controla la respuesta del cuerpo al estrés oxidativo y que hemos visto, a través de células de pacientes con adrenoleucodistrofia, que está alterada, al igual que sucede con pacientes con esclerosis múltiple”.

Otra de las áreas de gran atractivo para el reposicionamiento son las enfermedades emergentes y la pandemia de covid es el vivo ejemplo de ello. Durante la crisis sanitaria ha habido alrededor de un centenar de intentos, algunos con relativo éxito y otros rotundos fracasos de reposicionamiento contra esta nueva dolencia, admite César Hernández, jefe del Departamento de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS): “La pandemia no ha descubierto el reposicionamiento, pero nos ha permitido probar que, cuando no hay un remedio, tiras de lo que ya tienes. Ha sido una prueba in vitro de que esto puede ocurrir o no”. Por ejemplo, el remdesivir, desarrollado frente al ébola, demostró una eficacia limitada y no se recomienda su uso; la hidroxicloroquina, un antipalúdico, también fracasó para tratar la covid; pero la dexametasona, un corticoide, ha mostrado efectos para tratar la enfermedad grave.

El reposicionamiento de fármacos ha recibido un impulso gracias a la explosión del big data y el desarrollo de las nuevas tecnologías, explica Óscar Fernández Capetillo, jefe del grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas: “Antes se miraba en drogas aprobadas para usos médicos y ahora se testa también en fármacos que han ido a ensayos y que no han funcionado: sabes que son drogas buenas, no tienen efectos malos y se pueden probar en otras enfermedades. Además, con la ayuda de la informática, lo que puedes hacer es predecir qué fármacos funcionan”.

La inteligencia artificial hace de puente para aprovechar esos viejos fármacos en la era de la medicina de precisión: “Tenemos un arsenal de medicamentos, un arsenal de patologías y la genética: tú confrontas esas tres patas y haces medicina personalizada con tu quimioteca”, apunta Campillo.

En un laboratorio del Institut de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), los brazos de un robot se mueven mecánicamente dentro de una enorme caja acristalada. A las órdenes de María Caballero, científica senior del IRB, recoge de la incubadora, portea y analiza una placa trasparente con 384 pequeñísimos pocillos. En esa especie de minúsculos tubos de ensayo se confronta a las células tumorales de un cáncer con distintas moléculas con potencial terapéutico para analizar sus efectos y ver qué pasa. La máquina puede ensayar hasta 15.000 compuestos al día, explica Israel Ramos, coordinador de la plataforma de descubrimiento de fármacos del IRB.

“Actualmente, tenemos una quimioteca en el IRB de 50.000 compuestos y 2.400 fármacos aprobados por la FDA [la agencia reguladora estadounidense]. Con esta plataforma podemos encontrar muy rápidamente moléculas que están modulando una determinada patología”. Esto, la búsqueda de una diana terapéutica, es el primer paso de aquella carrera de obstáculos para el descubrimiento de fármacos que decía Campillo, pero con esta tecnología se aceleran los tempos. El IRB ya ha realizado más de medio millón de ensayos en miniatura a través de esta plataforma para reposicionar o descubrir nuevos medicamentos.

Poco atractivo para la industria

El reposicionamiento es una estrategia más rápida y barata, pero tiene sus puntos débiles. El precio del medicamento reposicionado puede subir mucho al tener pocos pacientes; o puede pasar todo lo contrario: que al tratarse de un fármaco antiguo, ha perdido la patente y es menos atractivo para las compañías farmacéuticas. También puede ser, añade Mabel Loza, catedrática de Farmacología de la Universidade de Santiago de Compostela y directora científica de una plataforma de descubrimientos de fármacos, que el medicamento reposicionado “no encaje al 100% en lo que buscas”: “Puede que la eficacia o la selectividad no sea lo bastante perfecta o no encaje con el perfil deseado”.

A veces, además, incluso teniendo el fármaco probado para su reposicionamiento, no hay quien lo comercialice. A Loza le pasó con un derivado vitamínico que logró reposicionar para tratar el ictus, pero no encontró ninguna compañía que lo comercializase. “Nadie se siente atraído para la comercialización porque no es un negocio, no tiene un retorno. Debería haber un pacto social para que los fármacos reposicionados tengan unos canales propios que compensen a nivel económico. Igual que hay una industria de los genéricos, hay que encontrar un canal para la comercialización de los reposicionados”, reflexiona.

Hernández, de la AEMPS, participa en un proyecto piloto europeo para testar si, usando los instrumentos reguladores disponibles, se puede alentar el desarrollo del reposicionamiento a través de entidades sin afán de lucro, como instituciones académicas. “Hay mucho margen [de fármacos] por explorar”, indica, aunque en última instancia serán las compañías las que decidan si quieren incorporar esa indicación: “Este es un aspecto que habrá que explorar y para el que no hay una única posibilidad. En el caso de medicamentos antiguos, lo lógico es que sea bien aceptado pues aumentaría la población [para una nueva indicación], pero si el precio baja, es posible que las farmacéuticas no estén dispuestas a incluir nuevas indicaciones”

Emili Esteve, director del Departamento Técnico de Farmaindustria, la patronal del sector, lamenta la “falta de base jurídica que permita que una compañía se embarque a reposicionar”. Y lo explica: “Si ese producto tiene un precio atrapado en el sistema de precios de referencia, no va a haber distinción entre tu innovación y el fármaco existente. ¿Quién desarrolla un medicamento si va a tener un precio genérico?”. Esteve reclama que “los medicamentos de interés para el Sistema Nacional de Salud se identifiquen y se separen de los precios de referencia para tratarlos como una innovación incremental”. “Eso haría que más compañías se animaran a hacer reposicionamiento. Ahora no tiene ningún atractivo”, admite.

El reposicionamiento ha ido ganando peso en los últimos años, explican las voces consultadas, y hay un hueco para él “allí donde haya necesidades urgentes no cubiertas”. Puede ser, incluso, una alternativa sostenible para el sistema, zanja Loza: “El arsenal terapéutico nuevo se está volviendo tan caro, que para la sostenibilidad del sistema, los fármacos reposicionados son una buena opción”.

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