Un fármaco da valentía a los machos y miedo a las hembras

Un día de 2019, en Sudáfrica, un enorme elefante se lanzó contra un grupo de turistas atemorizados. Uno de ellos era el psicólogo Raül Andero. “Me quedé completamente petrificado”, recuerda. Esa reacción de congelación ante el peligro es casi universal en los mamíferos. En su laboratorio de la Universidad Autónoma de Barcelona estudia el efecto del miedo en la memoria usando ratones a los que somete a pitidos agudos y pequeñas descargas eléctricas. Cuanto más tiempo pasan paralizados los animales al escuchar el pitido, más vivo es el recuerdo del trauma pasado. El objetivo final de Andero es lograr modular la memoria de los ratones para que el miedo no los paralice. Es el primer paso para conseguir lo mismo en personas que sufren ansiedad, traumas después de una agresión o un accidente o fobias que les impiden vivir con normalidad.

La diferencia entre miedo y ansiedad es fácil de explicar para Andero. “¿Recuerdas el inicio de Los Simpson, cuando Homer salta aterrorizado porque le va a atropellar su familia con el coche? Eso es miedo porque existe una amenaza real. La ansiedad es una sensación muy parecida, solo que la amenaza podría llegar o no. De hecho en la mayoría de los casos nunca llega a materializarse”, resume.

“Las mujeres padecen mucha más ansiedad, miedo patológico y estrés postraumático que los hombres”, explica el investigador. Por eso es sorprendente la brutal desigualdad en los estudios con animales sobre el tema: por cada experimento de neurociencia que incluye hembras hay otros cinco que solo se centran en machos. Y no es solo cosa de los laboratorios. Tradicionalmente ha habido muchas menos mujeres que hombres en los ensayos clínicos sobre dolencias cardiovasculares. Tal vez por eso se explica que algunos fármacos funcionen de forma diferente y, en ocasiones, peor, en mujeres que en hombres.

Andero firma hoy el primer estudio que ha demostrado que un mismo compuesto tiene un efecto opuesto en la memoria de machos y hembras. La molécula en cuestión es el osanetant, un medicamento que fue desarrollado por la farmacéutica francesa Sanofi a finales de los noventa para intentar mejorar el tratamiento de la esquizofrenia. Nunca llegó a comercializarse porque apenas aportaba beneficios respecto a la medicación habitual.

“No queremos borrar la memoria de la gente, sino modular un recuerdo traumático hasta transformarlo en un miedo normal que no paralice a la persona y pueda vivir con él”

Raül Andero, investigador de la Universidad Autónoma de Barcelona

El equipo de Andero está estudiando este fármaco porque puede modular la memoria; en concreto los malos recuerdos. Lo que demuestra ahora su estudio, publicado este lunes en Nature Communications, es que los ratones machos que lo toman pierden el miedo ante el recuerdo de una experiencia negativa —el pitido y la descarga eléctrica— y no se quedan congelados. El efecto en las hembras es opuesto: el recuerdo se hace más intenso y pasan más tiempo paralizadas de miedo.

“Esta es la prueba de que un mismo fármaco puede tener efectos contrarios”, resalta Andero. “Si tenemos en cuenta que durante décadas se han desarrollado fármacos usando solo animales machos, lo lógico es pensar que en la farmacia hay medicamentos que pueden tener efectos diferentes o incluso opuestos por sexos, aunque no se haya demostrado”, resalta.

Este estudio es una llamada de atención ante la falta de paridad por sexos en la ciencia básica y también en los ensayos clínicos con personas. “Desde que eres estudiante de doctorado te dicen que las hembras son más variables, en parte por el ciclo menstrual y por las hormonas. Es un mantra que no es cierto, pues hay estudios que han demostrado una gran variabilidad de conducta también en machos. Toda la neurociencia que conocemos se centra en el cerebro masculino”, resalta Andero.

Su equipo está ya preparando un experimento en personas. “Con la muestra de saliva de personas que hacen una tarea de miedo condicionado, similar a la de los ratones, analizamos variaciones genéticas del receptor Nk3 sobre el que actúa este fármaco”, detalla el psicólogo. “La hipótesis es que determinadas variaciones genéticas del Nk3 en hombres y mujeres pueden predecir si el fármaco va a funcionar o no para modular la memoria”, añade. Es un primer paso hacia la medicina personalizada en enfermedades mentales. “Un estudio reciente ha demostrado que un sistema similar puede predecir si alguien sufrirá este trastorno tras un trauma en el plazo de un año”, explica Andero. “No queremos borrar la memoria de la gente, sino modular un recuerdo traumático hasta transformarlo en un miedo normal que no paralice a la persona y pueda vivir con él”, concluye.

“Estudios como este dejan clara la utilidad de estratificar los estudios y los ensayos clínicos por sexo”, opina María Teresa Cantero, catedrática de medicina preventiva en la Universidad de Alicante que durante años ha estudiado la falta de mujeres en ensayos clínicos y los efectos diferentes entre sexos de muchos fármacos. “Históricamente hay un desequilibrio en este tema que atraviesa toda la ciencia, desde lo más básico a los ensayos clínicos en las últimas fases”, resalta.

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