“Hemos alargado la vida de animales y nada indica que no se podrá hacer en humanos”

Javier Sampedro contó en este periódico que hace unos años a Juan Carlos Izpisúa (Hellín, Albacete, 1960) le diagnosticaron una enfermedad renal grave, una que afecta a sus dos riñones y puede costarle la vida. Su reacción ayuda a compartir la fe que transmite el investigador del Instituto Salk de la Jolla en California (EE UU) cuando habla de lo que hace en su laboratorio, hazañas que parecen de ciencia ficción, pero son solo ligeramente futuristas. Tras asimilar la noticia, abrió una línea de investigación renal en sus laboratorios de medicina regenerativa y en 2013, presentó unos minirriñones construidos a partir de células madre humanas. El trabajo fue incluido por la revista Science entre los más destacados del año.

En un estudio más reciente, mostró cómo había modificado la expresión génica de ratones enfermos doblando su esperanza de vida. El tipo de tratamiento no actuaba sobre la mutación causante de la dolencia sino que modificaba una serie de marcas químicas que se acumulan sobre el genoma. Izpisúa cree que estos tratamientos epigenéticos (del griego epi, sobre, porque van por encima de los genes) son una llave para combatir el envejecimiento y prolongar el número de años que podremos vivir con salud. “Hemos prolongado la vida de animales con cambios epigenéticos y no hay nada que me indique que no se podrá hacer en humanos”, afirma.

Si todas estas promesas se hacen realidad, el impacto social será inmenso y el investigador cree que los políticos no parecen conscientes de esta revolución que ya se está gestando. “Todo esto se debe regular, pero nuestros gobernantes desconocen hasta los experimentos que estamos haciendo. ¿Cómo van a poder regular? Deberían tener un poquitín más de interés en saber qué es lo que están haciendo los científicos para apoyarlo, regularlo y que se beneficie toda la sociedad y no solo unos pocos”, remacha poco antes de dar una conferencia en Madrid con motivo del 350 aniversario de la farmacéutica Merck.

Nuestros gobernantes desconocen los experimentos que estamos haciendo

Pregunta. ¿Cómo puede ayudar a tratar enfermedades la manipulación del epigenoma?

Respuesta. En los últimos dos o tres años, aunque lo pudiésemos hacer antes, hemos logrado técnicas más sencillas y más rápidas para modificar el genoma. Y en segundo lugar, nos hemos dado cuenta de que el epigenoma tiene la misma importancia y a veces más que el genoma, y empezamos a tener algunas técnicas para modificar el epigenoma. Modificando el genoma podemos cambiar pares de bases cuya alteración está relacionada con una enfermedad determinada. Hay más de diez mil enfermedades monogénicas, aparte de las multigénicas, identificadas. Modificar o reescribir esas mutaciones va a alterar el proceso de la enfermedad. El problema que tenemos es que las técnicas actuales necesitan cortar el ADN para reparar la mutación que causa la enfermedad. La célula tiene una maquinaria endógena de reparación del ADN, pero a veces se equivoca. Cuando tú cortas, se tienen que unir de nuevo las cadenas y pueden introducir errores. Uno de los efectos colaterales que tenemos con las tecnologías actuales es que si bien podemos corregir una mutación, la célula, inadvertidamente, puede producir otra a la hora de cerrarse. Todo es un equilibrio.

Tenemos dos o tres casos aprobados por la FDA en los que el paciente tiene una enfermedad muy grave, como puede ser un linfoma del que va a fallecer, y en esos casos el equilibrio entre el riesgo y el beneficio es tal que tanto las autoridades reguladoras de EEUU como de China han decidido que por qué no hacerlo. Pero no siempre se da el caso. Y este es el problema de las técnicas de manipulación del genoma.Una de las maneras de solventarlo, además de mejorar las técnicas de edición genética, es actuar sobre el epigenoma, actuando sobre toda la cascada posterior de genes que estaban desregulados y se vuelven a regular para que se expresen normalmente, aún en presencia de la mutación. Así podemos curar enfermedades como la distrofia muscular. Donde no hay mutaciones, por ejemplo en un síndrome renal agudo provocado por una toxina, podemos activar la función de determinados genes que aumentan la función del riñón epigenéticamente. Esto es una nueva manera de hacer medicina sin cortar el ADN.

P. ¿La medicina regenerativa se enfocará a reducir el impacto de enfermedades concretas o puede tener un enfoque más general, actuando contra el envejecimiento y sus enfermedades asociadas?

R. Se puede aplicar a enfermedades concretas, como la distrofia muscular o la osteoartritis, y a procesos más generales como la disfunción de un órgano como el riñón. Pero también a procesos aún más generales como el envejecimiento. Creo que la importancia de la epigenética la podemos encontrar en ejemplos como los siguientes. Hace cien años vivíamos mucho menos pero nuestro genoma era el mismo, luego lo único que ha podido cambiar en estos cien años es el epigenoma. Vivimos más tiempo porque hemos alterado nuestro epigenoma.

El epigenoma tiene una función fundamental sobre el envejecimiento, cómo interaccionamos con el medio ambiente, cómo determinados microbios que ingerimos o dejamos de ingerir con la comida alteran el epigenoma de nuestras células, cómo el estrés ambiental altera el epigenoma de nuestras células y hace que vivamos más o menos tiempo. Quizá un ejemplo muy obvio es dos gemelos monocigotos. Tienen el mismo genoma, pero envejecen y tienen enfermedades distintas porque su interacción con el medio ambiente es muy distinta. Una reina en una colonia de hormigas tiene el mismo genoma que una soldado, pero el ambiente en el que está es muy distinto. Alterando el epigenoma puedes modificar el envejecimiento y por lo tanto la aparición de enfermedades porque el mayor factor de riesgo de cualquier enfermedad es la vejez.

Nos hemos dado cuenta de que el epigenoma tiene la misma importancia y a veces más que el genoma

P. En su laboratorio también trabajan para generar órganos en animales. ¿La idea en el futuro sería para utilizarlos en trasplantes o tendrían otras utilidades?

R. Obviamente pensamos en usarlo como un trasplante de órganos, pero para conseguir eso queda mucho tiempo. Creo que los primeros pasos tendrán que ver con conseguir células o tejidos, pero antes habrá muchas otras finalidades para las que las quimeras pueden tener una utilidad tremenda, como es por ejemplo mezclando órganos de especies que tienen una longevidad distinta, por ejemplo el ratopín, que vive 30 años en comparación con los tres de una rata normal. Haciendo una quimera, por ejemplo, de obtener un hígado de este ratopín dentro de un ratón, podemos ver cómo eso altera la longevidad del ratón o viceversa. Eso es una tecnología que nos va a ayudar a entender mejor el envejecimiento.

Otras derivadas de esa tecnología son los aspectos evolutivos. Los ratones de laboratorio tienen cinco dedos, mientras los jerbos, que son idénticos, tienen tres dedos y las patas traseras muy largas, algo que le permite correr mucho más rápido por el desierto. Introduciendo una quimera de jerbo en ratón podemos saber cómo la evolución, que ha tardado millones de años, ha hecho una extremidad distinta entre dos especies tan similares. Podemos alterar ese proceso y conseguir reducir la evolución a veinte días de gestación. Te doy un ejemplo. La vesícula biliar no está presente en las ratas, desconozco por qué, mientras que los ratones sí lo tienen. Cuando hacemos experimentos entre quimeras vemos que en el nicho del ratón se forma una vesícula biliar de rata. Las ratas han aprendido a hacer una vesícula biliar en 21 días en el nicho adecuado. Creo que nos puede servir para encontrar nuevos medicamentos, usar esas quimeras para poner tejidos humanos dentro de ellas y ver cómo funcionan esos medicamentos.

P. Durante los últimos años, hemos visto aplicaciones médicas de la investigación, como las vacunas o los antibióticos, que han salvado millones de vidas y son relativamente sencillas de reproducir, pero ahora, parece que los nuevos avances, como los medicamentos biológicos o la terapia génica, son cada vez más complejos y cada vez más caros. ¿Acabarán siendo estos avances también un beneficio para la mayor parte de la gente?R. Ese es un problema muy importante. Al principio yo creo que cualquier avance genera inequidad. Es algo que es difícil de evitar. Con el tiempo se espera que esa inequidad se diluya y con el tiempo la población se pueda beneficiar. La vacunas quizá es un ejemplo muy apropiado, porque hemos visto que permiten que países con un desarrollo menor, gracias al mayor desarrollo de otros países puedan vivir más tiempo y evitar ciertas enfermedades. Pero ha llevado mucho tiempo. Estoy de acuerdo en que va a ser difícil, pero lo que se trata es que todo el mundo se beneficie de estos avances.

De obtener un hígado de ratopín dentro de un ratón, podemos ver cómo eso altera la longevidad del ratón