¿Qué podemos hacer con las células?

Cuando en 1997 se hizo público el nacimiento de la oveja Dolly, el primer mamífero clonado a partir de una célula adulta diferenciada, se sacudieron los cimientos del mundo científico. Hasta entonces se había creído que el DNA del núcleo de las células, cuando éstas se diferencian y especializan, se modificaba irreversiblemente, de forma que lo que era una célula de la piel, o nerviosa, había perdido la información necesaria para generar otro tipo de célula. En el cuerpo de un mamífero adulto existen unos 200 tipos celulares distintos, cada uno con su forma y función específicos. Como ejemplo se pueden citar los glóbulos rojos de la sangre, especializados en transportar el oxígeno para otras células; los cardiomiocitos del corazón, que se contraen de forma rítmica y sincronizada; las neuronas del cerebro, encargadas de recibir, procesar y transmitir información del mundo exterior y de nuestro propio cuerpo; las células de la piel, responsables de crear y mantener una capa impermeable que recubre el exterior del cuerpo, y así hasta 200 tipos distintos. Cada uno de estos tipos de células expresa una serie de genes específicos, y no otros. Antes de 1997, los científicos pensábamos que esta situación representaba una fase final e irreversible del proceso de diferenciación de la célula. Lo que el nacimiento de Dolly nos enseñó fue que el núcleo de una célula en esta fase 'final e irreversible' podía dar marcha atrás y volver a expresar todos los genes necesarios para generar otra vez los 200 tipos celulares que componen un individuo completo. Este proceso por el que el núcleo de una célula diferenciada es capaz de dar marcha atrás y 'desdiferenciarse' se denomina reprogramación nuclear y ya era conocido en otros organismos, como las ranas, pero se pensaba que no sucedía en mamíferos, ya que nadie lo había conseguido hasta entonces.

'Cuando empiece a aplicarse esta medicina regenerativa, desaparecerá uno de los grandes problemas asociados al trasplante de órganos: la escasez de donaciones'

Para entender el proceso de diferenciación de una célula madre embrionaria hay que irse a una fase muy temprana del desarrollo de un embrión. Cuando el espermatozoide del hombre fecunda el óvulo de la mujer se crea una nueva célula o zigoto que, aunque derivada de esos gametos, es esencialmente distinta de ellos. Este zigoto es capaz de generar un nuevo individuo, es decir, de diferenciarse en todos y cada uno de los 200 tipos celulares que conforman al individuo, así como de dar lugar también a la placenta y otros tejidos que no forman parte del individuo, pero que son necesarios para que se desarrolle dentro del útero. Así, el zigoto es una célula indiferenciada capaz de originar todos los tipos de células diferenciadas; por esa razón se dice que es una célula totipotente. Como además es capaz de dividirse dando lugar a otras células indiferenciadas, se denomina célula madre. Siguiendo esta terminología, el zigoto se considera, pues, como una célula madre totipotente. Conforme el zigoto se divide y el desarrollo continúa, a los 4-5 días tras la fecundación, antes incluso de implantarse en el útero de la madre, el embrión es una esfera hueca denominada blastocisto, cuyas células ya se han especializado: las exteriores formarán la placenta, y las interiores, el feto. Ninguna de ellas es capaz ya por separado de originar un individuo, aunque las células interiores todavía conservan la capacidad de generar los 200 tipos de células diferenciadas, y por ello se denominan células madre pluripotentes, o células madre embrionarias.

Estas células se identificaron por primera vez en embriones de ratón a principios de los años 1980 y desde entonces se han convertido en una herramienta básica para la investigación genética, para generar los llamados ratones knock-out. Además se han utilizado también ampliamente para identificar los mecanismos que hacen que una célula indiferenciada dé lugar a un tipo determinado de célula especializada.

En 1998, el aislamiento de células madre embrionarias humanas supuso un cambio cualitativo en esta línea de investigación, con nuevas implicaciones éticas y legales. Es previsible que, pese a las limitaciones legales o administrativas, nuestro conocimiento sobre cómo diferenciar una célula madre embrionaria en cada tipo celular especializado aumente en los próximos años, y de esta forma seamos capaces de empezar a poner en práctica tratamientos en los pacientes en la próxima década. Cuando empiece a aplicarse esta medicina regenerativa, desaparecerá uno de los grandes problemas asociados al trasplante de órganos: la escasez de donaciones comparada con la demanda. Sin embargo, seguiremos enfrentándonos con el problema de la incompatibilidad de tejidos y el rechazo, puesto que las células trasplantadas al paciente no son genéticamente iguales a las suyas. Una estrategia que se ha propuesto para solucionar este problema es la generación de células madre embrionarias genéticamente idénticas a las del paciente, más conocida como clonación terapéutica. A este respecto, la denominación clonación terapéutica no es la más adecuada, como ha sido señalado por varios autores, pues algunos casos de clonación reproductiva también pueden estar realizados con finalidad terapéutica. El nombre que mejor define esta estrategia, y que se empieza a utilizar cada vez más, es el de terapia de sustitución celular mediante transferencia nuclear.

La transferencia nuclear es la técnica que permitió la clonación de Dolly, mediante la que el núcleo de una célula diferenciada adulta es introducido en un óvulo no fertilizado (al que se ha desprovisto de su núcleo) para que se lleve a cabo su reprogramación. La diferencia esencial de la sustitución celular mediante transferencia nuclear con la clonación reproductiva es que ésta persigue el nacimiento de un ser genéticamente idéntico al donante del núcleo, mientas que aquélla sólo pretende obtener un blastocisto clónico, del que derivar células madre genéticamente idénticas a las del paciente. De esta forma, el problema del rechazo desaparecería, puesto que se generarían células madre para cada paciente, de las que se diferenciarían específicamente las células necesarias para su propio trasplante, y sustituir así las que están dañadas.

Ángel Raya Chamorro y Juan Carlos Izpisúa Belmonte son investigadores en el Instituto Salk (La Jolla, California).