Primeros pasos de la terapia genética del cáncer España es el país europeo con más pacientes sometidos a este tratamiento experimental

La terapia genética es un tratamiento experimental todavía restringido al ámbito de los ensayos clínicos que en más del 60% de los casos se aplica a enfermedades cancerosas. La mayor parte de estos procedimientos se han hecho con el gen p53, conocido como el guardián del genoma, que fue identificado en 1979 y está implicado en la mayoría de los tumores malignos. En los hospitales españoles se ha tratado el mayor número de pacientes de toda Europa desde que a finales de 1997 el Viejo Continente empezara a dar los primeros pasos en este campo, siete años después que Estados Unidos. Los tumores de cabeza y cuello, pulmón, hígado, cerebro y colon son los tipos de cáncer en los que hasta ahora se ha ensayado este enfoque revolucionario.

Apuesta de la industria

El objetivo fundamental de los procedimientos de terapia genética es proporcionar a las células del paciente de una copia sana del gen mutado. Los resultados preliminares son esperanzadores, si se considera que este tratamiento se aplica en enfermos en los que han fracasado todas las demás posibilidades terapéuticas.Con el desciframiento del genoma humano, hecho público el pasado junio, médicos y científicos pueden contemplar el panorama de la terapia genética con un fundado optimismo. Y, aunque todos admiten que son preliminares las investigaciones en este campo, la terapia genética está ahora más cerca de convertirse en una realidad clínica.

Estados Unidos ha sido el país pionero en aplicar este procedimiento terapéutico. En 1990 este país norteamericano desarrolló la primera experiencia en una niña con síndrome de ADA, una enfermedad en la que está implicado un solo gen. En este grupo de patologías monogénicas es en el que está dando por el momento los más brillantes resultados la terapia genética.

Sin embargo, el cáncer concentra las mayores expectativas por su trascendencia epidemiológica y elevada mortalidad. La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) convocó el 1 de julio su primera reunión sobre terapia genética en cáncer. En este encuentro se presentaron los resultados preliminares de los ensayos clínicos que se pusieron en marcha en España a finales de 1997, cuando sólo había experiencias similares siete años antes en Estados Unidos.

Todos los ensayos clínicos desarrollados en España en estos tres últimos años y medio están íntegramente financiados por la industria farmacéutica. Este coloso industrial ha apostado, según dice, por la oncología médica española por su gran prestigio en Europa. Y, aunque son varios los hospitales españoles y del resto de Europa que están haciendo ensayos clínicos en terapia genética en las fases I y II, el proyecto más ambicioso es un trabajo internacional en el que los hospitales españoles aportan el mayor número de pacientes tratados.En palabras de Manuel Constenla, jefe del servicio de Oncología Médica del Complejo Hospitalario de Pontevedra, de un total de 55 enfermos con cáncer de cabeza y cuello España ha aportado 33 y los 22 restantes Bélgica y Suiza. En este ensayo clínico han participado el Complejo Hospitalario de Pontevedra, con 17 pacientes; el Instituto Valenciano de Oncología, con ocho; el Instituto Catalán de Oncología, con cuatro; el Doce de Octubre de Madrid, con dos, y el Vall d'Hebron de Barcelona, con dos.

"Hemos elegido cáncer de cabeza y cuello", explica, "por tratarse de un tumor de malignidad fundamentalmente local. El tratamiento ha sido muy bien tolerado por los pacientes. El único efecto adverso fue un síndrome gripal. También hemos observado cierto beneficio terapéutico, muy significativo en cuatro de nuestros pacientes de Pontevedra. En definitiva, hemos hallado respuestas completas, respuestas parciales y estabilizaciones. Pero no podemos olvidar que se trata de enfermos refractarios a otros tratamientos clásicos antitumorales, como quimioterapia y radioterapia", añade.

Vicente Guillem, presidente de la SEOM y jefe de Oncología Médica del Instituto Valenciano de Oncología (IVO) de Valencia, advierte de que por ahora este tipo de investigaciones sólo se están aplicando en enfermos en los que han fracasado todos los tratamientos clásicos anticancerosos.

"Por el momento hemos de valorar estos resultados preliminares con bastante cautela, aunque la terapia genética es una vía que abrirá muchas puertas en un futuro no lejano en la curación de las enfermedades neoplásicas malignas", advierte.

Los avances más relevantes en este campo terapéutico se han registrado hasta ahora con el gen p53, implicado en la mayoría de los tumores, y especialmente en los cánceres de cabeza y cuello, pulmón, cerebro, hígado y colon. En opinión de Hernán Cortés Funes, jefe de Oncología del Doce de Octubre, la terapia genética consiste en la "introducción de un gen en una célula diana para corregir un error genético o para aportar una nueva función biológica a la célula". Entre esos errores corregibles están la ausencia de un gen en la célula o su mutación.

"El gen p53", dice Cortés Funes, "es el que se encuentra alterado o ausente con más frecuencia en los tumores malignos del ser humano, con independencia del tejido u órgano que invada. Parece formar parte de una vía común en el desarrollo de la mayoría de los cánceres".

Los trabajos realizados en los hospitales españoles se han basado en la inyección en el tumor del gen p53, previamente sintetizado, por medio de un virus inactivo, que se ha empleado como vector y que ha sido antes modificado en el laboratorio para que conserve la capacidad de colonizar la célula, pero sin poder replicarse dentro de ella. Así, el gen p53 entra en las células tumorales, reconoce el ADN dañado y hace que la célula detenga su propia división o induce la apoptosis o muerte celular programada.

Por el momento, los ensayos clínicos han demostrado que los vectores virales de transporte del gen son bien tolerados y seguros. No se han registrado complicaciones derivadas de su utilización ni en los propios enfermos, ni en sus familiares y allegados ni en el personal sanitario que los manipula.

Alteraciones en la división celular

En el organismo humano se producen constantemente procesos de división celular y de apoptosis o muerte celular programada.

Cuando se altera el equilibrio entre la división celular y la apoptosis aparece la proliferación celular descontrolada y con ella, el desarrollo de un cáncer.

En este complejo proceso están implicados tres grandes grupos de genes: los oncogenes o genes susceptibles de generar la tumorogénesis; los genes supresores, que suponen un freno a la división celular descontrolada, y los genes reparadores de la molécula de ADN (ácido dexosirribonucleico).

"Los genes supresores gobiernan la división celular y están considerados los guardianes del ciclo celular", explica Eduardo Díaz Rubio, catedrático de Oncología Médica de la Universidad Complutense de Madrid.

"Los más importantes relacionados con el cáncer son el p53 y el retinoblastoma. Cuando hay daño celular, estos genes lo detectan y dan la orden de repararlo o de inducir la apoptosis", añade. "Los genes reparadores patrullan el ADN, y los más importantes son el MSH2 y el MSH1", concluye Díaz Rubio.

Pero de todos los genes, según este especialista, el más comúnmente implicado en el proceso de cancerogénesis es el p53, descubierto en 1979.

Este gen es una fosfoproteína nuclear, que en condiciones normales tiene como funciones detener el ciclo celular, inducir la apoptosis, inhibir el crecimiento celular y preservar la estabilidad genética a través de caminos bioquímicos diversos, como la activación o supresión transcripcional y la inhibición de la replicación del ADN.

Utilidad del diagnóstico

Actualmente se hace diagnóstico genético en el cáncer familiar de mama y colon por ser los tumores cuyos genes alterados están mejor identificados. Además, se está avanzando en el conocimiento de los genes implicados en las neoplasias malignas de pulmón, páncreas y ciertos tumores pediátricos.

La utilidad clínica del diagnóstico genético es, según Vicente Guillem, presidente de la SEOM, hoy por hoy escasa, puesto que apenas hay armas de actuación terapéutica. "Hacer una criba en población general para detectar genes alterados es hoy inviable y no tiene ningún sentido. Incluso está discutido este tipo de diagnóstico en el cáncer familiar, que sólo representa el 5% de todos los tumores y que es el único hereditario, al menos en virtud de los conocimientos actuales", explica.

Guillem sustenta esta afirmación en que estudiar a diferentes miembros de una familia en la que se han dado varios casos de un mismo tumor "a veces sólo sirve para generar una gran carga de ansiedad, ya que si el resultado es negativo significa que, en el mejor de los casos, sólo se disminuiría la posibilidad de padecer dicho cáncer en un 5%". Esto quiere decir que la persona sigue teniendo el riesgo de sufrir un cáncer no familiar de la misma localización y de otras, como el resto de las personas.

Y si el resultado es positivo no significa que con absoluta seguridad vaya a tener la enfermedad, sino que hay bastantes posibilidades. "El problema está en la actitud terapéutica", advierte este especialista, "puesto que en el caso del cáncer de mama familiar una decisión muy drástica sería la extirpación de las dos mamas, que se ha hecho en alguna ocasión. La otra actitud sería una estrecha vigilancia médica para, si aparece el tumor, atajarlo precozmente. Pero esta segunda conducta la podemos seguir en todos los casos de cáncer familiar sin necesidad de un diagnóstico genético". No obstante, Guillem subraya que si actualmente el diagnóstico genético del cáncer no tiene una utilidad terapéutica, sí representa un gran interés científico.