Una investigación descubre antibióticos ocultos en proteínas de sistemas ajenos al inmunitario

Los protagonistas del elenco de proteínas del sistema inmunitario son los anticuerpos, que neutralizan o identifican sustancias extrañas, como virus o bacterias, y las citoquinas, que regulan la respuesta y la comunicación entre las células. Pero este complejo sistema de defensa frente a las infecciones, principal causa de muerte en la historia de la humanidad hasta el hallazgo de los antibióticos, cuenta con un actor secundario desconocido hasta ahora y que aporta una nueva visión del escudo protector del cuerpo. Una investigación del Machine Biology Group de la Universidad de Pensilvania, dirigido por el español César de la Fuente, ha descubierto una nueva categoría de agentes antimicrobianos, llamados péptidos encriptados, ocultos en moléculas con diferentes funciones en todas las partes del cuerpo, incluidos los ojos. Su investigación se publica hoy en Trends in Biotechnology, de Cell Press.

El equipo de De la Fuente ha descodificado con este trabajo uno de los misterios escondidos en el proteoma humano, el conjunto de proteínas de una persona. En estas moléculas, que cumplen funciones específicas en todos los sistemas, como el nervioso, cardiovascular o digestivo, han hallado cadenas de aminoácidos (péptidos) cuyo papel era desconocido. “Están escondidos [los péptidos encriptados] en proteínas que jamás habíamos pensado que puedan tener un rol en el sistema inmune”, explica el biotecnólogo. Tras dos años de trabajo, el equipo ha descubierto que el 98% de los péptidos analizados y secuenciados de diferentes partes del cuerpo, incluidos los ojos, se encuentran en proteínas no relacionadas hasta ahora con la defensa del organismo frente a los patógenos.

El investigador compara estos péptidos encriptados con lo que hasta hace poco se consideraba ADN basura, secuencias genéticas que se pensaban inútiles, pero que las investigaciones posteriores adjudican funciones que habían pasado inadvertidas.

Los péptidos encriptados forman parte de proteínas con un trabajo regular en los distintos sistemas del cuerpo. “Pero hemos descubierto que las cadenas de aminoácidos tienen un empleo extra y cumplen un papel antimicrobiano y modulador de la respuesta inmunitaria”, simplifica el investigador. Es lo que denominan “hipótesis de la comunicación cruzada”, la interacción de proteínas de sistemas ajenos al inmunológico con este para contribuir a la defensa del organismo.

El planteamiento del equipo es que la mayoría de los péptidos encriptados, ante una invasión bacteriana, conforman una primera línea de respuesta contra el patógeno. La labor directa antimicrobiana es la destrucción de su membrana para debilitarlo, para dejarlo sin muralla defensiva. La segunda acción es modular o activar la acción inmunitaria (como pedir refuerzos) para su eliminación.

De los péptidos sintetizados, ocho (colágenina-3, colágenina-4, zipperina-1, zipperina-2 e inmunosinas 2, 3, 12 y 13) demostraron una notable actividad antiinfecciosa en modelos preclínicos de ratón y consiguieron reducir las infecciones bacterianas en piel y muslo hasta en cuatro órdenes de magnitud. En cuanto a sus propiedades inmunomoduladoras, activaron mediadores inflamatorios clave en la respuesta a las infecciones, como la interleucina-6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la proteína quimioatractante de monocitos-1 (MCP-1). “En placas de cultivo, el 90% mostró propiedades antimicrobianas”, añade De la Fuente.

De todos los sistemas analizados en la búsqueda de péptidos encriptados, uno de los más singulares es el ocular. Los ojos no se pueden permitir una respuesta inflamatoria normal en otros órganos porque afectaría a la visión. Es lo que se conoce como privilegio inmune.

El equipo de De la Fuente investigó las proteínas del ojo para averiguar si también en ese “privilegio” actuaban los péptidos encriptados. “Es un ambiente interesante para nosotros y los hallazgos completan la respuesta a la pregunta clásica sobre cómo se protege el ojo”, explica el investigador.

El hallazgo de esta función antiinfecciosa de los péptidos encriptados tiene dos vertientes relevantes para continuar la investigación: una es el descubrimiento de un sistema complementario al conocido para hacer frente a los microbios y la segunda, la posibilidad de aprovechar las secuencias desveladas para desarrollar antibióticos que hagan frente a las bacterias que han desarrollado resistencia a los mismos y que pueden llegar a causar la muerte.

“Estas moléculas [péptidos] que no se habían contemplado con anterioridad podrían desempeñar un papel crucial en la respuesta del sistema inmunológico ante las infecciones. Esto no solo puede transformar nuestra comprensión de la inmunidad, sino que también ofrece nuevas oportunidades para abordar infecciones que son resistentes a los medicamentos”, resume el investigador.

Esa supervivencia de los patógenos a los antibióticos existentes (AMR por sus siglas en inglés) “representa una amenaza crucial para la salud mundial que se asocia con una alta morbilidad y mortalidad, ingresos hospitalarios prolongados y mayores costos de atención médica”, según una revisión publicada en The Lancet Microbe, y en la que ha participado De la Fuente junto a otros 11 investigadores.

Un estudio de Global Burden of Disease identifica los seis patógenos más preocupantes de un largo listado por su resistencia a los medicamentos existentes: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa. Una intoxicación alimentaria por una variante de la Escherichia coli (O157:H7) detectada entre los clientes de la cadena de hamburgueserías McDonald’s en Estados Unidos causó la pasada semana una muerte y medio centenar de casos más, de los que una decena requirió hospitalización.

“Para hacer frente a esta amenaza, es imprescindible desarrollar estrategias antimicrobianas innovadoras, como el reposicionamiento de fármacos en combinación con los escasos antibióticos clínicamente relevantes”, afirma Younes Smani, investigador principal del grupo Infecciones Bacterianas en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD),profesor del Área de Microbiología de la Universidad Pablo de Olavide (UPO) y ajeno al estudio de la Universidad de Pensilvania.

Smani ha liderado una investigación, publicada en Frontiers in Pharmacology, en la cual, a partir un fármaco utilizado en tratamientos de cáncer (tamoxifeno y su compuesto raloxifeno), han identificado 27 derivados de tiofeno, de los cuales tres compuestos mostraron un alto potencial antibiótico contra cepas multirresistentes de estas bacterias, entre ellas dos de las consideradas más peligrosas (Acinetobacter baumannii y Escherichia coli).

Otra vía de estudio es la de los fagos, virus con capacidad de matar las bacterias. Una serie de estudios de casos de AMR abordados con esta terapia arrojó resultados dispares: de 20 personas tratadas con fagos, la mayoría con infecciones relacionadas con la fibrosis quística, 11 tuvieron una respuesta positiva a la terapia. Sin embargo, solo cinco lograron eliminar totalmente sus infecciones. Otros seis tuvieron alguna respuesta parcial. El resto no respondió o sus resultados no fueron concluyentes.

Por su parte, el Centro de Investigación Cooperativa en Biomateriales CIC biomaGUNE ha creado un nuevo grupo de investigación dedicado a la bioingeniería y la biología celular ascendente (Bottom-up cell Biology and Bioengineering) que pretende explorar los procesos moleculares que tienen lugar en la biología celular bacteriana, es decir, cómo las bacterias forman y reorganizan sus paredes celulares, se dividen y se comunican entre sí o con su organismo hospedador. El objetivo es entender el mecanismo biológico para diseñar estrategias novedosas contra la resistencia a los antibióticos.

El grupo de investigación pretende aplicar ingeniería inversa, un proceso que la directora del equipo, Natalia Baranova, resume como la “reconstrucción de los procesos celulares desde la base, con una perspectiva ascendente”. “Desmontamos componentes moleculares y los reconstruimos de manera similar a lo que hacemos con los coches o los puentes. De esta manera, podemos descubrir cómo la naturaleza ha seleccionado como críticos dichos componentes específicos, es decir, aspiramos a entender la relación entre la composición molecular y la función biológica última”, explica.