El misterioso rol de los virus ancestrales incrustados en el ADN humano

En el libro de instrucciones de la vida, que es el genoma humano, hay unas misteriosas partículas que acostumbran a permanecer silentes, sin hacer ruido ni función alguna, desde hace miles y miles de años. Son una especie de virus ancestrales, remanentes de antiguas pandemias, que se incrustaron en el ADN de células germinales (de óvulos o espermatozoides), y fueron pasando de generación en generación. Hasta hoy. El 8% del genoma humano está formado por esas inquietantes reliquias virales de las que aún no se sabe mucho. Lo poco que se ha descubierto, por ahora, es que, cuando resucitan y se activan, pueden acabar jugando un papel clave en la salud o en la enfermedad: por ejemplo, se han descrito secuencias de estos antiquísimos virus que pueden ayudar a desarrollar la placenta o a alentar tumores y enfermedades neurodegenerativas.

Son los retrovirus endógenos humanos (HERV, por sus siglas en inglés), reliquias virales sin capacidad infectiva que se quedaron en el organismo tras infecciones que sufrieron nuestros ancestros hace millones de años. Como sucede con el VIH, aquellos antiquísimos retrovirus se insertaron en el material genético de las células para replicarse. En ese caso, en algún momento de la evolución, esos virus infectaron células germinales y colaron material genético viral en el genoma de nuestra especie, perpetuando su presencia durante miles y miles de años. “Se ha visto que algunos son comunes en otros mamíferos, así que pueden haber sido de una época de pandemia. Para que tuviese impacto en la evolución tuvo que ser una pandemia enorme, que afectó a muchos mamíferos y donde tuvieron la capacidad de acceder a células germinales y expandirse”, explica María del Mar Tomás, microbióloga del Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña y portavoz de la Sociedad Española de Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC).

Durante mucho tiempo, esos vestigios de infecciones pretéritas fueron considerados pasajeros silenciosos de nuestro genoma. Defectuosos o apagados por cambios epigenéticos, incluso se les consideró parte del mal llamado ADN basura porque no codificaban proteínas. Sin embargo, la comunidad científica ha ido perfilando un poco más su papel dentro del organismo y ha descubierto que están presentes en tejidos sanos y enfermos, y en todos ellos pueden llegar a tener una función. “Con la evolución han adquirido múltiples funciones. Algunas de estas partículas tienen funciones buenas, como modular la inmunidad o protegernos de otros virus; pero otros se activan de forma mala y pueden causar enfermedades. Antes se asociaba mucho más a la enfermedad, pero otros investigadores han encontrado partículas virales ancestrales en tejido sano, así que en las enfermedades, se tiene que activar algo más. Puede haber factores externos que hacen que se activen y puedan influir en la salud y en la enfermedad”, reflexiona Tomás.

Hay todavía muchos interrogantes en el aire, como qué mecanismo impulsa su actividad o su silencio. Pero la ciencia ya ha empezado a relacionar su expresión con señales de salud o enfermedad. “No está claro si la expresión de retrovirus endógenos que acompaña a la neuroinflamación es beneficiosa o perjudicial. La evidencia emergente de los estudios ahora respalda que la sobreexpresión de HERV-K [un tipo de retrovirus endógeno humano] en el cerebro humano no es perjudicial y puede ejercer efectos neuroprotectores”, expone un grupo de investigadores chinos e italianos en un artículo publicado en la revista Frontiers in Microbiology. También se ha demostrado que estos retrovirus endógenos están involucrados en el crecimiento embrionario: la sincitina, por ejemplo, es una proteína originada por un gen derivado de virus incrustados en el organismo hace millones de años y tiene una función clave para ayuda a formar la membrana de la placenta que se adhiere al útero.

Un estudio publicado en la revista Science apuntaba que algunos de estos trozos de ADN viral esparcidos por el genoma participan en la regulación de funciones inmunitarias esenciales. En concreto, dentro del sistema inmune innato, que es la primera línea de defensa contra los gérmenes. “Los elementos genéticos egoístas, como estos retrovirus endógenos, pueden propagarse por el genoma; si uno de los elementos acaba cerca de un gen implicado en el sistema inmune, la selección natural puede actuar para mantener el elemento ahí, y entonces se vuelve parte de la respuesta inmune innata”, explicaba a este diario en 2016 uno de los autores del estudio, el genetista Nels Elde. Tomás incide también el papel de esas reliquias virales en la defensa del organismo: “Tienen capacidad de activar los interferones [proteínas que modulan la respuesta inmunitaria]”.

Implicados en el desarrollo de tumores

No todas, sin embargo, son funciones buenas. El HERV-K tiene múltiples copias en el genoma humano y uno de sus subtipos, el HML-2, está asociado también con ciertos tipos de cáncer y enfermedades neurodegenerativas cuando se expresa de forma aberrante en tejidos de adultos. “HML-2 se ha implicado en el desarrollo del cáncer, ya que su expresión se ha asociado con muchos tipos de tumores, como teratocarcinoma, tumores de células germinales, melanoma, cáncer de ovario y de próstata”, enumera otro estudio de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU.

En esta línea, una investigación reciente también ha asociado la actividad de este tipo de reliquias virales con el desarrollo del glioblastoma, uno de los tumores cerebrales con peor pronóstico. “Informamos de la expresión patológica de HML-2 en gliomas malignos tanto en el líquido cefalorraquídeo como en el tejido tumoral que se asoció con un fenotipo de células madre cancerosas y malos resultados”, explicaron los autores. Joan Seoane, profesor investigador ICREA y codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), admite que el conocimiento sobre el papel de estos fragmentos de virus antiguos es aún muy limitado: “Sabemos muy poco, pero tenemos la sospecha de que esto es muy importante”.

La hipótesis de los científicos es que estos restos de retrovirus integrados adquieren mutaciones y van cambiando sin que pase nada, pero al organismo no le gustan y los silencia con el epigenoma, que es todo ese entramado de compuestos químicos y proteínas que se pegan a los genes y, aunque no modifican su secuencia, sí provocan variaciones químicas que afectan a sus funciones. “Entonces, en células normales, con el epigenoma controlado, no pasa nada, pero en tumores, donde todo se desregula y hay una hipometilación del ADN [este fenómeno contribuye al origen de las células cancerosas al crear una inestabilidad cromosómica], los restos virales más recientes pueden despertar. El cáncer, al ser aberrante, despierta cosas que hemos silenciado durante millones de años”, explica Seoane.

El cáncer, al ser aberrante, despierta cosas que hemos silenciado durante millones de años”

Joan Seoane, codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO)

A estas reliquias virales también se les ha encontrado un rol en el envejecimiento celular. Una investigación publicada recientemente en la revista Cell ha observado —en órganos de mono y en tejidos humanos— que estos trozos de virus antiguos (en concreto, el HML-2) se pueden reactivar y provocar la formación de partículas parecidas a retrovirus dentro de las células responsables del envejecimiento y del cáncer. “Está claro que muchas de estas secuencias [de virus integradas en el ADN humano] empiezan a descontrolarse a lo largo de nuestras vidas y están asociadas a la mayor parte de las enfermedades: cáncer, neurodegenerativas, de cartílago, de músculo”, exponía a este diario hace unos meses el científico español Juan Carlos Izpisua, coautor del estudio. Según los investigadores, en experimentos con células en laboratorio vieron que estos fósiles genéticos podían llegar a otras células más jóvenes y hacer que estas envejeciesen.

Estos mismos autores también han profundizado en otro estudio sobre la degeneración de neuronas durante en envejecimiento y han reportado, en monos y humanos, que la resurrección de retrovirus endógenos propician una respuesta inmune y “en última instancia, la degeneración de las neuronas”. En modelos in vivo e in vitro, el estudio también demuestra que si se silencian estas reliquias virales, se inhibe la senilidad neuronal asociada al envejecimiento.

A propósito del papel de HML-2 en la salud y en la enfermedad, la literatura científica también ha reportado una relación entre estas partículas y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA): se han detectado secuencias de ARN del HERV-K en neuronas motoras de pacientes con ELA y se ha observado que un “aumento de la expresión de la proteína de la cubierta de HERV-K en las neuronas motoras superiores e inferiores era neurotóxico y capaz de causar degeneración celular”, apunta un estudio italiano. En la línea de las enfermedades neurológicas, la activación de varias familias de HERV también se han asociado a un mayor riesgo de esclerosis múltiple y se ha encontrado, además, una relación entre la actividad de ciertas reliquias virales y el desarrollo de la esquizofrenia.

Incógnitas pendientes

El campo de estudio sobre los HERV es muy amplio y quedan todavía muchas dudas por resolver sobre sus mecanismos de activación, cómo se comportan y, sobre todo, cómo atajarlos si, como sugieren decenas de investigaciones, cumplen un rol esencial en el desarrollo de algunas enfermedades. A propósito de la influencia de los HERV en el glioblastoma, Seoane plantea: “Falta conocer cuál es el mecanismo que le da una ventaja selectiva al tumor, cómo ayuda a que el cáncer crezca”.

De forma global, sobre los mecanismos que hace resucitar a estos vestigios virales, insiste también Tomás: “Hay que ver cuáles son estos mecanismos que hacen que algunas células y humanos los tengan y otros no. A lo mejor, hay cierto tipo de transposones específicos [implicados]”. Los transposones son secuencias de ADN capaz de replicarse y, como una especie de genes saltarines, insertarse en otras partes del genoma. Los retrovirus endógenos son solo un tipo de ellos, pero hay más. La microbióloga aboga por encontrar dianas terapéuticas en este campo para bloquearlas y eliminarlas: “No puedes bloquear todos los retrovirus porque algunos pueden tener funciones buenas, pero estos transposones sí los podrías tratar, incluso con CRISPR [una especie de tijera genética para editar el genoma] o con anticuerpos”.

Puedes seguir a EL PAÍS Salud y Bienestar en Facebook, Twitter e Instagram.