Identificada una nueva forma de alzhéimer genético presente en millones de personas

Un estudio publicado hoy plantea una incógnita con implicaciones científicas, médicas, éticas, incluso filosóficas: Si pudiera saber que va a desarrollar alzhéimer a los 65 años con casi el 100% de probabilidad, ¿querría saberlo?, ¿viviría su vida de otra manera?

El trabajo publicado hoy acerca un futuro en el que los pacientes puedan tener esa opción. También aporta nuevas claves sobre las causas y los posibles tratamientos de una dolencia que sufren decenas de millones de personas en todo el mundo, que no tiene cura y de la que no están claras las causas.

Un equipo liderado por el neurólogo Juan Fortea, del Hospital Sant Pau de Barcelona, ha analizado muestras cerebrales de más de 3.000 personas fallecidas y escáneres cerebrales y otras pruebas diagnósticas de otros 10.000 pacientes para analizar el efecto de llevar en el genoma dos copias del gen de la apolipoproteína 4, o APOE4. Hasta ahora se sabía que este gen aporta el mayor riesgo genético de sufrir alzhéimer, pero no estaba claro cuánto.

El estudio ha identificado 500 pacientes que llevan esta variante y ha mostrado que el 95% tiene marcadores biológicos tempranos relacionados con el alzhéimer, como la acumulación en el cerebro de proteína amiloide, relacionada con la enfermedad. El estudio también señala que se puede predecir con fiabilidad la edad a la que estas personas comenzarán a sufrir síntomas: 65 años aproximadamente, unos 10 años antes que las que llevan las otras variantes del gen APOE menos peligrosas: la 3 o la 2.

Los investigadores proponen un cambio de concepto. El APOE4 no debe considerarse solo un factor de riesgo de alzhéimer, como hasta ahora, sino que la doble copia de APOE4 debe ser entendido como una forma distinta de alzhéimer genético. Esta variante de la enfermedad se sumaría a los dos tipos de alzhéimer genético conocidos: el temprano, causado por mutaciones muy poco frecuentes y que se lleva estudiando durante décadas en familias de Antioquia, en Colombia, y el alzhéimer asociado al síndrome de Down —nueve de cada diez pacientes acaba desarrollando demencia—.

Esta nueva forma de alzhéimer genético sería de largo la más frecuente. “Entre el 2% y el 3% de toda la población caucásica lleva la doble copia del gen APOE4, lo que supone millones de personas en todo el mundo”, explica Fortea en una entrevista telefónica. “Además, esta variante supone el 15% de todos los casos de alzhéimer. Normalmente decimos que no se conocen las causas de esta enfermedad, pero con este estudio podemos decir que sí podemos explicar ese 15% de casos”, añade.

El estudio, publicado en Nature Medicine, se ha centrado en marcadores biológicos asociados a la enfermedad, como la amiloide o la tau, otra proteína nociva que se agolpa en el encéfalo. El siguiente paso, explica Fortea, será reunir datos de miles de pacientes para determinar cuánto riesgo tienen los portadores de esta variante de tener un diagnóstico de alzhéimer, un proyecto que ya está en marcha. Si los resultados corroboran que es una enfermedad genética que predispone casi al 100% a sufrir la enfermedad, es posible que cambien las directrices médicas actuales sobre diagnóstico y tratamiento, incluido el uso de tests genéticos y la comunicación de los resultados a los pacientes.

“Yo puedo tener decenas de pacientes afectados por esta variante, pero no debo comunicárselo porque la práctica clínica no lo recomienda”, señala el médico. En parte se debe a que hasta la aparición del lecanemab y el donanemab no había ningún fármaco capaz de modificar el curso de la enfermedad.

Esos dos nuevos fármacos han sido los primeros en décadas en aportar algún beneficio contra este mal, aunque sus efectos son tan modestos que muchos pacientes no perciben mejora. Los primeros marcadores biológicos surgen unos 20 años antes de los síntomas, y una vez comienza la pérdida de memoria, su avance es imparable, por eso ha sido tan difícil de desarrollar tratamientos efectivos. La esperanza es que los dos fármacos mencionados u otros similares puedan ayudar en etapas más tempranas. Varios ensayos clínicos están estudiando esta posibilidad en pacientes que aún no han sido diagnosticados.

El trabajo, dice Fortea, también plantea un debate futuro sobre la decisión de hacerse o no un test genético para saber si uno lleva el doble APOE4. “No hay una decisión buena o mala. Todo depende de cómo gestiones la ansiedad de saber que tienes, por ejemplo, un 80% de sufrir alzhéimer. El otro día hablaba con un colega que decía que él nunca se lo haría; yo creo que sí lo haré”, confiesa.

Pascual Sánchez-Juan, director científico de la Fundación CIEN, valora el nuevo estudio porque “ayuda a poner a este grupo de personas en el foco. Sabemos desde hace 30 años que el APOE4 aumenta el riesgo de alzhéimer, pero juntábamos a todos los pacientes en un mismo grupo tuviesen una o dos copias del gen, lo que hace que no percibamos las diferencias”, explica. En Europa se ha visto que el APOE4 es más común en países del norte que en los mediterráneos. Una de las cosas que habrá que hacer ahora será estudiar poblaciones más diversas, pues los datos actuales provienen casi exclusivamente de personas blancas de Occidente. Es posible que los efectos neurológicos de esta variante sean más leves en poblaciones de otras regiones, sobre todo de África, donde parece haber una protección ante los efectos de esta variante.

Aunque las causas de la dolencia no están claras, las dos principales sospechosas son dos proteínas nocivas, la beta amiloide y la tau. Este estudio aporta datos importantes para entender mejor el efecto de estas dos moléculas y de los tratamientos dirigidos contra ellas. “En el estudio actual”, destaca el neurólogo David Pérez, profesor de medicina de la Universidad Complutense de Madrid, no todas las personas con dos copias del gen APOE4 “desarrollan demencia o enfermedad de alzhéimer clínica, aunque casi todos acumulan amiloide cerebral a una edad temprana. Esta acumulación temprana de amiloide se asoció a un riesgo mucho mayor de desarrollar síntomas clínicos y sugiere una conexión más directa de APOE4 con los mecanismos patológicos de la enfermedad, aunque todavía falta claridad en este aspecto” resalta. “Un punto interesante”, continúa, “es que los ensayos clínicos con anticuerpos anti-amiloide que han demostrado eficacia, como lecanemab y donanemab, muestran que en pacientes APOE4 el riesgo de efectos adversos es considerablemente mucho mayor. Esto ha generado reservas entre muchos neurólogos sobre su uso en esta población. Además, el análisis de la eficacia en subgrupos de homocigotos APOE4 [con dos copias de este gen] no ha demostrado mayor efectividad, y los resultados aún no son concluyentes sobre si estas terapias son realmente efectivas en este subgrupo específico. Todo esto nos lleva a una gran paradoja; los sujetos homocigotos APOE4 tienen un riesgo casi universal de acumular amiloide cerebral a partir de los 65 años y desarrollar formas más precoces y agresivas de alzhéimer, pero las terapias anti-amiloide no parecen ser más eficaces en este grupo y, además, son claramente más arriesgadas”, concluye.

Carlos Dotti, investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid, cree que estas observaciones “refuerzan el concepto de que esta enfermedad, excepto en ciertos casos muy específicos, puede tener su inicio por defectos que ocurren fuera del cerebro. Desde hace tiempo se ha indicado que los déficits cardiovasculares y metabólicos desempeñan un papel significativo en su desarrollo, como hipertensión, diabetes tipo 2, arritmias. Este trabajo sirve para confirmar que una condición metabólica y cardiovascular específica, tal es lo que ocurre cuando uno hereda los dos alelos de APOE4, es una causa definitiva de enfermedad, no simplemente un factor de riesgo”.

Francesc Guix, especialista en bioingeniería de la Universidad Ramón Llull, ahonda en esta explicación. “El defecto primario de ser portador de los dos alelos E4 es niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos, y niveles disminuidos de colesterol HDL. Cualquier clínico sabe que estas alteraciones van a producir problemas cardiovasculares, que, entre otras consecuencias, afectarán el flujo de oxígeno cerebral. Además, las alteraciones vasculares llevan a un aumento de procesos inflamatorios que dañarán al cerebro. Por otro lado, los dos alelos APOE4 también pueden contribuir al desarrollo de alzhéimer por las acciones que esta proteína juega a nivel del cerebro, tanto en lo relacionado al transporte de colesterol entre las diferentes poblaciones celulares en la agregación del péptido beta-amiloide y su eliminación del cerebro”, concluye.

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