Joan Massagué: “La metástasis ya no es una condena. En algunos casos es curable y estamos aprendiendo a prevenirla”

Cuenta Joan Massagué (Barcelona, 70 años) que se está produciendo un gran cambio en la continua lucha de la ciencia contra el cáncer: ha habido un salto en el conocimiento de la metástasis tan importante que está modificando nuestra relación con esta oscura y mortal enfermedad. La metástasis ya no es algo a lo que aspiramos a resistir un tiempo con quimioterapias agresivas, sino que se han descubierto los primeros medicamentos experimentales para prevenirla, delatando a las células latentes que pueden permanecer escondidas durante años tras un primer tratamiento aparentemente exitoso.

Enseñando al sistema inmunitario a identificar estas células cancerosas durmientes podemos evitar que finalmente acaben burlando nuestras defensas y hagan que la metástasis vuelva cada vez con más fuerza, que es lo que sucede en cánceres como el de pulmón. Ante la enorme dificultad de contener esas recaídas recurrentes, Massagué pensó en dirigir los esfuerzos de su grupo de investigación a prevenir, no a tratar. Así lo explicó a EL PAÍS, tras impartir la conferencia inaugural en el congreso que la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (Aseica) ha celebrado en noviembre en A Coruña.

Massagué pronostica que en 20 años habremos logrado controlar al cáncer, igual que conseguimos frenar las enfermedades infecciosas a mediados del siglo XX. El científico español es uno de los líderes en esa lucha: dirige uno de los centros más punteros del mundo en la investigación de la metástasis, el Instituto Sloan Kettering de Nueva York (EE UU).

Pregunta. ¿Qué últimos avances han logrado en esa primera línea de la batalla científica contra el cáncer?

Respuesta. En 2012, tras más de diez años estudiando la metástasis más agresiva, decidí cambiar el rumbo, orientar el laboratorio más hacia la metástasis latente, invisible. Llegué a la convicción de que esa es la fase de la metástasis que más vale la pena estudiar. No por ser más oscura, sino porque entenderla en sus detalles nos va a proporcionar nuevas avenidas, nuevas oportunidades para prevenir la metástasis. No para tratarla.

P. ¿Cuál es la diferencia entre tratar y prevenir la metástasis?

R. Tratar la metástasis cuando aparece ha sido posible; y cada vez lo es más, gracias a todas las terapias de precisión y personalizadas, y a la inmunoterapia. Todas ellas se aplican a la enfermedad metastásica, aunque no fueron diseñadas específicamente para eso. ¿Y cuál es el resultado? Que las metástasis se reducen e incluso desaparecen; aparentemente desaparecen, porque luego el paciente recae.

Por eso pensamos en centrarnos en la metástasis que no se ve, la latente. Cuando nos diagnostican y operan un tumor, luego se irradia la zona por si ha quedado algo de residuo. Si todo va bien, el médico nos dice que no hay focos de metástasis. Ay, qué bien, pues ya está, ¿verdad? No, no está. No hay focos, pero puede haber semillas de metástasis, que el tumor había tenido tiempo de diseminar ya en el momento del diagnóstico.

Y también vimos que cuando se forma la metástasis, se trata y el paciente responde bien a la terapia, el residuo microscópico que vuelve a quedar es la siembra para una recidiva, para una recaída más acelerada. Se recae más rápido después de una metástasis que después del tumor primario. Por eso hay que ir más allá de tratarla: hay que prevenirla, para rematar la jugada, eliminando esos residuos microscópicos y latentes. Esta es la dedicación de mi grupo de investigación, y la mayoría de los avances que hemos publicado han ido acotando primero el marco general de conocimiento de la metástasis latente. Y luego, hemos continuado el proceso buscando aquellos detalles que se pueden explotar con nuevas terapias.

Estamos convirtiendo una cosa oscura y mortal, como es el cáncer, en una enfermedad médicamente normal”

P. ¿En qué fase están de este proyecto para prevenir las metástasis?

R. El proceso va bien. Nunca van las cosas tan rápidas como uno quisiese, pero estamos a años luz en cuanto a conocimiento de dónde estábamos en metástasis durmiente solamente hace 10 años, que es muy poco tiempo en el marco de la lucha médica investigadora contra el cáncer. Comenzamos identificando estas células latentes, sus propiedades y vulnerabilidades, su relación con las defensas del cuerpo que están a su alrededor todo el rato. ¿Cómo es que no las eliminan? Y nuestro último artículo, publicado hace unos meses en la revista Nature, ya demuestra que habiendo identificado de qué forma la metástasis latente está evadiendo la inmunidad, podemos usar un fármaco existente para hacerla más visible a nuestro sistema inmunitario, para que nos la elimine.

P. Pero ese logro ha sido en modelos de ratón, ¿no corremos el riesgo de crearnos falsas esperanzas?

R. Siempre hay el cinismo de decir, bueno, estos investigadores han curado el cáncer en ratones mil veces. Sí, pero cuando logramos curar un cáncer en humanos, siempre es porque un grupo de investigación lo curó primero en un ratón. Este artículo se publica en una revista científica destacada porque demuestra que “Yes, we can” [“sí, podemos”, en inglés]. Si podemos profundizar sobre la metástasis, entender aspectos que veíamos que iban a tener valor, podemos desarrollar un fármaco (o aplicar uno ya existente) para limpiar los tejidos del ratón que contienen metástasis latente de células humanas. Esto no se había hecho antes.

P. Es sorprendente que su descubrimiento pueda aprovechar fármacos ya existentes.

R. Es un fármaco de inmunoterapia, que hace a estas células más visibles a la inmunidad, marcándolas. Ellas se esconden de la inmunidad mientras están latentes, y en humanos pueden pasar desapercibidas durante años, hasta que aprovechan un despiste de la inmunidad. Esas células, que están escondidas, constantemente lo están intentando y fracasando. Porque cuando lo intentan y empiezan a dividirse, entonces sí que se vuelven visibles al sistema inmune, que las elimina continuamente. Hasta que una de esas se cuela porque la inmunidad estaba un poco deprimida, o por otras cosas que también se están estudiando.

Nada llega suficientemente rápido para el paciente de cáncer que lo necesita hoy. Pero también puede pensar: “A mí me han hecho más y mejor hoy de lo que se hacía 10 o 20 años”

Este fármaco se desarrolló para cáncer, pero para situaciones completamente distintas. El tiempo dirá si es efectivo para prevenir la metástasis en humanos, si alguien se dedica a hacer las pruebas clínicas, que son complicadas porque es llevarlo a enfermos que van a pasar bastante tiempo sin desarrollar el cáncer. Y entonces, habrá que ver si en el grupo tratado se desarrolla menos metástasis que en el otro. Para que estos ensayos sean viables hay que ir a cánceres que tengan un periodo de latencia, pero que sea suficientemente corto como para que un investigador clínico pueda observar su efectividad.

P. ¿Como el cáncer de pulmón? En pacientes de pulmón con metástasis, es habitual que la enfermedad vuelva a los pocos meses de un tratamiento que parecía haber funcionado.

R. Por eso trabajamos en pulmón, porque sí tienen esa latencia. Esa es la clave, lograr prevenir la metástasis, evitar que vuelva rápido y cada vez con más fuerza.

P. ¿Eso abriría el camino para que la metástasis no sea una sentencia de muerte para esos pacientes?

R. La metástasis ya no es una condena, es lidiable. En algunos casos es curable con inmunoterapia, y en muchos casos se puede cronificar e incluso estamos aprendiendo a prevenirla. Está cambiando nuestra relación emocional e intelectual con el cáncer, incluyendo la metástasis. Estamos normalizando esta enfermedad. No la vamos a eliminar nunca, como no vamos a eliminar nunca el envejecimiento ni todas sus afecciones. Pero estamos cambiando nuestra relación con ella, a base de entenderla suficientemente como para curar mucho más, cronificar mucho más, predecir mucho más y prevenir mucho más. Eso es lo que consideramos que debería ser lo normal en una enfermedad importante.

Estamos en la segunda de cuatro décadas de una campaña para cercar al cáncer. Nos faltan 20 años más hasta que lleguemos a tenerlo controlado como hicimos con las enfermedades infecciosas a mediados del siglo XX. No las eliminamos, acabamos de tener una pandemia, pero ya son otra cosa.

P. Mirando atrás, hace 30 años solo teníamos la quimioterapia y la radioterapia. Ahora tenemos muchas más terapias y estamos hablando de prevenir la metástasis. ¿Qué ha cambiado?

R. Siempre es el conocimiento. Una vez entiendes al enemigo, ya puedes desarrollar o aplicar armas. Por eso cada vez hay más armas contra el cáncer. Algunas con nombres glorificados, como la biopsia líquida: es maravillosa esa tecnología, sí, pero no es nada más extraño que un análisis de sangre, solo que incluye marcadores para detectar tempranamente tumores como el cáncer de próstata.

P. Hablando de detección precoz, ¿tendremos alguna vez el equivalente a la mamografía para poder anticiparnos al cáncer de pulmón?

R. Sí. Y al de páncreas y a muchos otros. Es un campo muy amplio, con un interés enorme, porque será un gran avance para la humanidad. Y no tiene por qué ser caro. Además, supondría un beneficio enorme para la compañía que tenga el talento de sacarlo de forma efectiva y económica. Es decir, de manera que la sanidad lo pueda introducir de la noche a la mañana, casi literalmente, como se introdujeron las vacunas de la covid.

Esos análisis de detección precoz formarán parte del chequeo anual que todos tenemos que hacer a partir de una cierta edad. Pero esa edad no serán los 50 o los 60. Yo diría que a partir de los 25 o 30 años. Si hay una tecnología asequible, que puede detectar precozmente cánceres que se van a dar en la población en una de cada 500 personas, valdrá la pena la inversión en analizar a todo el mundo. El ahorro económico en tratamientos será enorme, además del componente emocional y personal.

La misma tecnología de las vacunas contra la covid se está aprovechando ya para desarrollar vacunas para prevenir la metástasis”

P. ¿Cuándo va a ser realidad la detección precoz generalizada del cáncer?

R. Es un ideal al que aspiramos. Yo soy muy bueno haciendo predicciones sobre el pasado, pero no predicciones sobre el futuro. No lo sé. Esto sí que lo sé: estamos en el momento de la historia de la ciencia en el que estamos convirtiendo una cosa oscura y mortal, como es el cáncer, en una enfermedad médicamente normal.

P. ¿El éxito de las vacunas de la covid puede impulsar el desarrollo de vacunas contra el cáncer?

R. La misma tecnología de las vacunas contra la covid se está aprovechando ya para desarrollar vacunas para prevenir la metástasis, con ensayos iniciales prometedores en grupos pequeños de pacientes. Esto está liderado por investigadores de mi institución [el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering], que han publicado en Nature una serie de artículos acumulando evidencias de que se puede lograr. Y ahora se están ampliando los ensayos a fase 2, con 200 pacientes de unos 80 centros internacionales; incluidos algunos en España, que de momento están preparándose para poder participar.

El éxito de las vacunas contra la covid ha aumentado la confianza sobre esa tecnología [de ARN mensajero]. Sin embargo, mis colegas ya habían tenido la visión de aplicarla para prevenir metástasis por cáncer de páncreas. Ahora tenemos la ventaja de que hay una experiencia de cómo manufacturar y administrar a gran escala esas vacunas. Además, está la capacidad de esas empresas farmacéuticas de correr riesgos en nuevas aplicaciones de sus vacunas, porque han podido hacer ganancias importantes que las invitan a lanzarse a nuevos retos. Y eso es muy esperanzador. Claro que nada llega suficientemente rápido para el paciente de cáncer que lo necesita hoy. Pero también puede pensar: “A mí me han hecho más y mejor hoy de lo que se hacía 10 o 20 años”.

El tabaco y la polución causan más cáncer a través de la inflamación crónica que producen que debido a las mutaciones que generan”

P. ¿Qué sabemos hoy del cáncer que no supiéramos hace 20 años?

R. El cáncer es el final de una película en la que los buenos pierden, tras una batalla épica entre las mutaciones que el ser vivo va acumulando y la vigilancia inmunitaria que sus defensas desarrollan para eliminarlas. Las mutaciones son una condición absolutamente necesaria para el cáncer, pero completamente insuficiente. Una célula que ha acumulado mutaciones hasta ser capaz de formar un tumor lo tiene muy mal para llegar a conseguirlo. Cada día generamos cientos o miles de esas células precancerosas, pero la inmunidad las elimina o las incapacita.

Lo tienen muy difícil, fracasan constantemente. Pero les estamos dando billetes para que les toque la lotería (y el tumor aparezca), cuando sometemos el cuerpo a conductas que crean inflamación crónica. La inflamación provoca una disrupción en el sistema inmune. Acelera la regeneración del tejido porque el tejido está estresado y favorece que las células quieran dividirse [que es lo que hacen, a gran velocidad, las células tumorales]. Hoy sabemos que el tabaco y la polución causan más cáncer a través de la inflamación crónica que producen, que debido a las mutaciones que generan.

P. ¿Qué hábitos de nuestra vida cotidiana se lo ponen más fácil a esas células malignas?

R. Además del tabaco y la polución, el alcohol en exceso, que aporta una carga inflamatoria constante sobre el hígado y el páncreas. O comidas agresivas y muy saladas, que estresan e irritan el estómago. Cuando irritas e inflamas, estás debilitando la inmunidad porque la inflamación es un brazo de la inmunidad: cuando fuerzas ese brazo, la desequilibras toda. La inflamación es siempre la cuna para que se desarrollen estas células con mutaciones, que van a surgir hagamos lo que hagamos. Y si fumamos, si nos exponemos al sol, pues todavía van a surgir más.

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