Una terapia experimental mejora las habilidades cognitivas de personas con síndrome de Down

Un grupo de investigadores europeos con destacada presencia española ha descubierto que una hormona fundamental para la reproducción también mejora la cognición de las personas con síndrome de Down. Tras descubrir en ratones con la misma alteración genética que los humanos una serie de deficiencias en el mecanismo hormonal, les inyectaron una versión sintética de la hormona. Los roedores mejoraron en varias pruebas cognitivas. Después le tocó el turno a un pequeño grupo de humanos; con el mismo prometedor resultado. Los autores, que han publicado su investigación en Science, y otros expertos piden prudencia, ya que hará falta replicar sus resultados en grupos más grandes.

La hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH) activa un complejo mecanismo en el cerebro, liberando otras dos hormonas que actúan sobre los testículos y los ovarios. Sus niveles se disparan al llegar la pubertad. Ya de adultos, la acción de la GnRH está detrás de la producción de testosterona y esperma en los machos de todos los mamíferos y tras la maduración del folículo ovárico y la producción de óvulos de las hembras. En los niños que nacen con una copia extra del cromosoma 21 (la otra denominación del síndrome de Down es Trisomía 21) la expresión de esta hormona es comparable a la de los pequeños sin esta alteración genética. Pero todo cambia al llegar la pubertad. A partir de entonces, los adultos con síndrome de Down muestran un déficit en la liberación de esta hormona, lo que lleva a la infertilidad.

Pero, ¿la GnRH tiene otras funciones? Desde hace años se sospecha que las neuronas que la liberan hacen algo más que regular el sistema reproductivo, pero no se sabía muy bien qué. Uno de los que lleva varios años intentando averiguarlo es Vincent Prévot, director del Laboratorio de Desarrollo y Plasticidad del Cerebro Endocrino de la Universidad de Lille (Francia). Le intrigaban tres cosas en particular, escribe en un correo: “Uno, que los pacientes con síndrome de Down son capaces de percibir olores durante la infancia, pero la pierden durante la adolescencia. Dos; las capacidades cognitivas son bastante comparables entre niños sanos y con síndrome de Down, pero que el deterioro cognitivo se acelera después de la pubertad. Y tres, que en el cromosoma 21 residen cinco genes que codifican para microRNAs [se trata de ARN clave en el control de la expresión génica] y entre ellos sabíamos que cuatro estaban enriquecidos en neuronas GnRH”. Algo pasa al llegar la pubertad con esta hormona.

“Las capacidades cognitivas son bastante comparables entre niños sanos y con síndrome de Down, pero el deterioro cognitivo se acelera después de la pubertad”

Vincent Prévot, Universidad de Lille (Francia)

Para despejar tanta duda usaron ratones también con Down, en su caso Trisomía 16 (los roedores tienen una configuración cromosómica algo diferente a la humana). Como en los humanos, al nacer, las crías no mostraban grandes diferencias en la expresión de GnRH al compararlas con otro grupo de roedores sin el cromosoma extra. “Pero, cuando observamos la expresión de GnRH durante el desarrollo posnatal, encontramos que no solo la expresión de la hormona disminuyó en ratones trisómicos adultos jóvenes, sino también que en los otros ratones las neuronas GnRH enviaban proyecciones a otras áreas además del hipotálamo, involucrado en el control de la reproducción, como las regiones cerebrales involucradas en la cognición y la memoria, la corteza y el hipocampo, respectivamente y que estas proyecciones corticales se habían perdido en ratones trisómicos”, dice Prévot, coautor sénior de la investigación.

La investigadora española María Manfredi es la primera autora del estudio, que hizo durante su estancia becada en la Universidad de Lille. “La pérdida de olfato con la edad, la infertilidad y el deterioro cognitivo forman parte del síndrome de Down”, dice. “Prévot estaba convencido de la conexión con la hormona GnRH”, añade. Manfredi y el resto del equipo comprobaron en los ratones que otra población de neuronas GnRH diferente de la encargada de la reproducción llevaba sus conexiones hasta otras zonas del cerebro. La lógica les marcó el camino: usar la hormona, de la que hay versiones sintéticas en el mercado, para restaurar sus niveles en los roedores. Les colocaron una minúscula bomba que liberaba la molécula en forma de pulsos, como hace el propio cuerpo. “Y vimos que mejoraba la cognición de los ratones con Down”, dice la científica, ahora de la Universidad de Sevilla y el Instituto de Biomedicina de Sevilla.

“Por primera vez se demuestra que [la hormona GnHR] tiene proyecciones en la corteza cerebral y el hipocampo, claves para varias habilidades cognitivas”

Manuel Tena-Sempere, investigador de la Universidad de Córdoba

Manuel Tena-Sempere dirigió la tesis de Manfredi en la Universidad de Córdoba y fue el que la animó a irse con Prévot. “El suyo es un laboratorio de referencia mundial”, dice. También coautor del estudio, Tena-Sempere destaca: “La GnRH es un tipo de neurona especializada muy escaso, con unas 2.000. Está muy conservada en las distintas especies, con la misma función en todos los mamíferos. Se sospechaba que tenía alguna otra función. Por primera vez se demuestra que tiene proyecciones en la corteza cerebral y el hipocampo. Al revertir el déficit de esta hormona, se produce una mejora cognitiva. Si esto pasa en ratones, ¿Qué sucede en los humanos?”.

Es la última parte de la investigación y la más breve, pero quizá la más prometedora. Comprobada la función cognitiva de la GnRH y la mejora intelectual al equilibrarla en un modelo animal, los científicos fueron más allá, querían inyectar la hormona en personas con síndrome de Down. Esta parte del estudio lo dirigió la neuroendocrina del Hospital Universitario de Lausana (Suiza) Nelly Pitteloud, experta en neuronas GnRH humanas. No les fue fácil reclutar a un grupo con trisomía 21. Tenían que ser adultos (cuando la alteración hormonal es mayor) y hombres, ya que la liberación en la mujer es más complicada y podría afectar a su ciclo menstrual y su fertilidad. Lograron reclutar a siete, que recibieron pulsos de GnRH cada dos horas durante seis meses.

“En conjunto, mejoraron su cognición en un 30%”.

Nelly Pitteloud, neuroendocrina del Hospital Universitario de Lausana (Suiza)

Seis de los siete mejoraron en todas las pruebas cognitivas que les hicieron: función espacio-visual (capacidad de pensar de forma tridimensional), función ejecutiva, atención, memoria episódica y comprensión verbal. En cuanto al séptimo, “vimos una mejora en determinadas habilidades cognitivas impulsadas principalmente por la mejora en las habilidades espacio-visuales, la función ejecutiva y la atención”, cuenta Pitteloud. Aunque no es fácil expresar en cifras la mejora, la investigadora suiza sostiene que “en conjunto, mejoraron su cognición en un 30%”.

Hanne Hoffmann es científica de la Universidad Estatal de Michigan (EE UU). No relacionada con el estudio, ha publicado también en Science un comentario sobre sus resultados. En el laboratorio de Hoffmann estudian sobre todo la liberación de hormonas. Preguntada por los posibles usos de esta nueva terapia, escribe en un correo: “La GnRH ya se usa para tratar determinados tipos de infertilidad. Basándonos en lo hallazgos del trabajo, la liberación pulsátil de la hormona podría ser un nuevo tratamiento para diversos tipos de deterioro cognitivo que puedan estar asociados a una reducción funcional de las GnRH, como el alzhéimer o el síndrome de Down”. Como los patrones de liberación hormonal cambian con la edad y “la anormal o menor liberación de GnRH a menudo aparece asociada con declive mental al envejecer, su administración podría servir para retrasar el deterioro”, añade. Pero concluye: “hace falta investigar más para establecer el impacto de la GnRH en la mejora cognitiva”

Mara Dierssen es investigadora de la neurobiología del síndrome de Down en el Centro de Regulación Genómica. Ha tenido ocasión de leer la investigación de la que destaca que “los autores muestran de forma convincente la implicación de la GnRH en la función de regiones cerebrales relacionadas con el aprendizaje y la memoria, como es el hipocampo”. Pero lo que más valora del trabajo es “el desequilibrio que los autores encuentran en una red compleja de microARN, que regula la expresión de GnRH y la maduración de las neuronas de GnRH”. Le parece muy relevante que “elementos reguladores, como los microARN, puedan desempeñar un papel en la neuropatología del síndrome de Down”. Sin embargo, Dierssen es muy prudente al valorar los resultados con los humanos: “El problema es que el estudio clínico se ha realizado en un grupo muy pequeño. Hay varios ejemplos de ensayos clínicos muy prometedores para mejorar la cognición en personas con síndrome de Down, que dieron buenos resultados cuando se probaron en un número reducido de individuos, pero luego fallaron al aumentar el número de participantes”.

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