El neurólogo que descubrió 11 enfermedades: “El cerebro es aún un enigma”

Descubrir una nueva enfermedad no tiene mucha épica, resuelve contundente Josep Dalmau (Sabadell, 68 años), investigador ICREA del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) del Hospital Clínic de Barcelona y responsable del hallazgo en 2007 de la primera encefalitis autoinmune, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central. Hoy hay ya 17 tipos de esta dolencia descritos y 11 de ellos llevan la firma de Dalmau y su equipo. Pero el descubrimiento “no es un momento mágico, no se te enciende de repente una bombilla”, asegura el neurólogo. Hay mucho trabajo detrás y la experiencia clínica que da el bregar a pie de cama con los pacientes.

En su caso, llevaba tiempo viendo extraños cuadros inflamatorios en pacientes con cáncer durante su estancia como neurooncólogo en hospitales monográficos de Estados Unidos, como el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York. “Lo que sucedía es que el tumor en cierta manera engañaba al sistema inmunológico. Entonces ahí, en el laboratorio, empezamos a estudiar estas enfermedades, algunas de ellas muy agresivas y bastante irreversibles”, relata. Pero no fue hasta que aterrizó en hospitales más generales, donde había enfermos de todo tipo, que empezó a encauzar sus investigaciones.

Fue clave, rememora, una paciente de 26 años del Hospital de la Universidad de Pensilvania, que estaba en coma en cuidados intensivos con una especie de proceso inflamatorio del sistema nervioso sin causa aparente: “Había una serie de síntomas de esta paciente que nos llamó la atención: era muy joven; antes de llegar a esa situación extrema de cuidados intensivos, se presentó con un cuadro de problemas psiquiátricos de desarrollo brusco en pocos días; y, además, esta mujer tenía un pequeño tumor de ovario benigno, un teratoma. Todos esos síntomas eran idénticos a los de otras tres pacientes que nos habían consultado”, recuerda Dalmau. A la chica de 26 años le pusieron tratamientos de inmunoterapia y mejoró. Y trasladaron su caso y el de las otras pacientes al laboratorio.

“Encontramos que las cuatro tenían un anticuerpo que reaccionaba contra un receptor del cerebro muy importante, el receptor de un neurotransmisor de glutamato que se llama NMDA. Lo que hacen estos anticuerpos es reducir los niveles de los receptores. Es decir, la neurona no muere, pero la conexión con otras neuronas a través de lo que se llama sinapsis y de estos neurotransmisores estaba totalmente afectada porque los niveles de receptores estaban muy disminuidos. Y sin estos receptores, no hay comunicación”, explica el neurólogo. Nacía así una nueva entidad clínica: la encefalitis autoinmune por anticuerpos contra el receptor de NMDA.

En los últimos 15 años se ha descubierto otras 16 encefalitis autoinmunes, con cuadros clínicos muy diversos —problemas psiquiátricos, crisis epilépticas y trastornos de la memoria o del sueño, entre otros—, pero algo en común: una inflamación del sistema nervioso provocada por unos anticuerpos que atacan a distintas proteínas de las neuronas. Todas las encefalitis autoinmunes descritas pueden afectar a adultos y tres de ellas, también a niños —en la primera conocida, contra el receptor de NMDA, el 40% de los afectados son pacientes pediátricos—. El origen de las encefalitis autoinmunes descubiertas es, en algunos casos, una incógnita, admite Dalmau, aunque sí saben que, en ocasiones, están espoleadas por tumores latentes o procesos víricos, por ejemplo.

Los médicos siguen, en cualquier caso, “rellenando el puzle” de esas preguntas que quedan por responder, asegura el neurólogo. Empezando por las causas de las encefalitis ya descritas y alumbrando nuevos tipos que falten por descubrir. “Mi impresión es que las más frecuentes se han descubierto, pero seguro que hay muchas más, seguro que hay pacientes extremadamente infrecuentes con un cuadro clínico que viene mediado por una respuesta inmunológica contra otra proteína que no se ha identificado. Hace 15 años no se conocía ninguna y sería arriesgado decir ahora que esto es todo. Más bien, lo contrario: que alguien me diga una proteína de superficie neuronal y en cuestión de tiempo va a salir un enfermo o unos pocos que tienen una respuesta inmunológica contra esta proteína”, valora el médico, que es también miembro de la Academia Nacional de Medicina Americana y editor jefe de la revista de la Academia Americana de Neurología, Neurology, Neuroimmunology and Neuroinflammation.

Los hallazgos de Dalmau ya han cruzado las fronteras de la neurología. De hecho, que el cuadro clínico de la primera encefalitis autoinmune se presentase con problemas psiquiátricos, abrió una ventana de estudio en la psiquiatría sobre el hipotético vínculo de algunas dolencias, como la esquizofrenia, con procesos autoinmunes. “Empezaron a buscar anticuerpos en todo tipo de enfermedades psiquiátricas con la esperanza de que se iban a encontrar, pero no. Es decir, un paciente que tiene una enfermedad psiquiátrica desde hace años, pues tiene una enfermedad psiquiátrica y punto. Ahora, lo que sí es relevante es que hay una convergencia de síntomas muy importantes, sobre todo, con la encefalitis contra NMDA: el problema de esta encefalitis es un ataque inmunológico contra el receptor NMDA, pero es que la teoría actual de la esquizofrenia y de la psicosis también es una alteración de la función de estos receptores. Esto nos inspiró una serie de estudios, pero, aunque el cuadro clínico sea, a veces, similar, los mecanismos [de por qué sucede esto] son diferentes”. Falta conocerlos a la perfección.

“Avances espectaculares”

El cerebro todavía guarda muchos secretos, admite el neurólogo, que está más centrado ahora en su labor investigadora, pero aún guarda tiempo para ver a pacientes esporádicamente y atender frecuentemente las consultas de otros colegas del Clínic o de otros hospitales. “El cerebro es aún propiamente un enigma, aunque hay partes de ese enigma que ya se conocen muchísimo más: en 1953, por ejemplo, no se sabía nada de dónde se formaban las memorias y parecía ciencia ficción, que no se iba a saber nunca. Pero fue entonces cuando se descubrió, gracias a los trabajos de la investigadora Brenda Milner, el papel del hipocampo en la formación de la memoria. Los avances han sido tremendos. Y si ahora hablamos del funcionamiento de la conciencia, que es el límite entre las neurociencias y la filosofía, podría decir que esto no se va a conocer nunca, pero claro, fíjese en lo que pasó en 1953...”, reflexiona Dalmau.

El médico reivindica los “avances espectaculares” en neurociencia y, en concreto, en algunas dolencias, como la esclerosis múltiple. “Ha habido avances extraordinarios y muy rápidos teniendo en cuenta que la neurología estaba estancada durante casi un siglo. Siempre se decía que los neurólogos somos muy buenos médicos para decir exactamente dónde está el problema, pero no para solucionarlo. Pero eso está cambiando y la esclerosis múltiple es un ejemplo clarísimo: hoy en día hay como 17 medicaciones y algunas de ellas con resultados extraordinarios en el tratamiento y el diagnóstico”.

La tarea pendiente, eso sí, siguen siendo las enfermedades neurodegenerativas. Entenderlas desde el origen y explicar por qué pasa lo que pasa, trae de cabeza a los especialistas, admite. “Se ha avanzado mucho en biomarcadores, pero no en el tratamiento. Nos falta por saber por qué empiezan los procesos primarios neurodegenerativos, por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer o párkinson, por qué sucede, qué lo inicia… ¿Es un factor relacionado con la edad? Obviamente, hay un factor relacionado con la edad, pero no todas las personas al envejecer van a desarrollar un proceso neurodegenerativo ni mucho menos”.

Entender cómo funciona el cerebro sigue siendo una tarea “fascinante”, sonríe Dalmau desde su despacho en uno de los laboratorios del IDIBAPS, en el corazón de la facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona: “Si ya era fascinante cuando empecé, hoy en día encuentro la neurología la especialidad médica más fascinante”. Y es optimista con encontrar la cura de enfermedades que ahora es impensable aniquilar, como el alzhéimer o la esclerosis lateral amiotrófica: “Esto es un poco repetir la historia del año 1953. Es decir, no sabemos exactamente cuándo va a pasar, en cuánto tiempo va a ocurrir esto, pero, desde luego, es cuestión de avanzar con la investigación, con la genética, con los mecanismos básicos de estas enfermedades y, cuando lo entendamos más, van a salir tratamientos que solucionan el problema”.

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