Una molécula relajante

Imaginemos un tubo de látex que, cogido por cada extremo con una mano, retorcemos sobre sí mismo hasta tensarlo al máximo. Pues bien, las larguísimas moléculas de ADN presentes en los cromosomas se adaptan a su reducidísimo espacio vital como si fueran ese tubo de látex. Ésta y otras facultades físicas de la molécula central de la vida para adecuarse a un hábitat ciertamente poco holgado resultan todavía bastante desconocidas. Ahora, un equipo de investigadores del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (perteneciente al CSIC) ha definido cuál es la enzima clave para que el ADN sea el gran contorsionista de la naturaleza. Se trata de la topoisomerasa-II. Hasta el momento se pensaba que este papel recaía en su hermana, la topoisomerasa-I.

Numerosos fármacos antitumorales utilizan la enzima como diana contra la que apuntar

En un artículo publicado en la revista EMBO Journal, el investigador Joaquim Roca y los doctorandos Javier Salceda y Xavier Fernández explican el mecanismo mediante el cual la enzima topoisomerasa-II regula la torsión de la molécula: el ADN está en un constante movimiento que le lleva a retorcerse y rotar sobre sí mismo. Ese giro continuo le provoca unas tensiones físicas que debe aligerar de alguna forma para no perder su estructura característica. Ahí entra en juego la topoisomerasa-II, "que realiza cortes transitorios en la molécula que le permiten relajar la tensión", en palabras de Roca.

Los investigadores españoles han demostrado que la topoisomerasa-I ocupa un rol secundario, ayudando a su hermana mayor (la II) a llevar a buen puerto su función de corte, que se realiza multitud de veces por segundo. "El grado de tensión es un parámetro regulador de la replicación del ADN y de la expresión de los genes, de ahí su importancia", explica Roca. "Es un elemento, junto con la topología, que la célula utiliza para decidir si un gen se activa o no, o si una célula se replica o no". En ese sentido, podría ser uno de los factores implicados en trastornos genéticos

La clave del hallazgo ha sido constatar que cada enzima corta de una manera distinta el ADN: de las dos hebras características de la doble hélice, la topoisomerasa-II corta ambas, lo que permite que otra cadena de ADN cercana pase por esta puerta temporal que se acaba de abrir. Así se aligera la tensión y se eliminan los nudos que también se producen en el ADN. Por el contrario, la topoisomerasa-I sólo corta una de las hebras, por lo que no es eficaz para reducir la tirantez en el conjunto de la molécula.

Este rol esencial que la topoisomerasa-II tiene en la física del ADN la convierte en un buen aliado en la lucha contra los tumores cancerosos. Numerosos fármacos antitumorales utilizan a la enzima como diana contra la que apuntar, ya que si corta inadecuadamente el ADN, la célula acabará por morir, con lo cual en el caso de las células cancerosas se detendrá su expansión.

Paradójicamente, la dedicación científica a este objetivo terapéutico ha hecho que se preste menos atención a la enzima en sí misma: "Casi todos los equipos de investigación internacionales que trabajan con las topoisomerasas se dedican a las aplicaciones médicas; sólo un reducido número estamos especializados en el estudio de sus fundamentos básicos, y éste es un campo fascinante que aún esconde muchos secretos", explica Roca.

"Cuando se habla del ADN, pocas veces se comenta que está plegado en un espacio minúsculo con una gran tensión para poder acomodarse", destaca este investigador, quien añade: "Es un cordel de dos metros de longitud compactado en un espacio de diámetro inferior a una cienmilésima de metro; por ello, si lo contemplamos como un mecanismo de ingeniería resulta de una perfección sorprendente".

Para entender mejor la situación espacial del ADN -su topología- no resulta suficiente el ya clásico microscopio electrónico y se requieren tecnologías de precisión. El equipo de Roca ha realizado sus observaciones mediante electroforesis, una técnica que permite trazar las señales que la conformación del ADN deja sobre un gel cargado eléctricamente. En el futuro, pretenden trabajar con la última tecnología en imagen molecular: sensores de átomos dotados de agujas de altísima sensibilidad que permiten percibir directamente la forma de las moléculas y obtener imágenes de ellas, no de su rastro.