'Supercélulas' contra la diabetes

Proyectos para diferenciar células madre embrionarias humanas y convertirlas en células capaces de producir insulina (beta) hay varios en el mundo. Pero ninguno ha obtenido frutos consistentes ni cuenta con las particularidades del aprobado recientemente por el Ministerio de Sanidad que dirigen los investigadores Rubén Moreno y Deborah Burks del centro Príncipe Felipe de Valencia. Su objetivo es crear unas supercélulas capaces de fabricar insulina con una eficiencia muy superior a la normal que permita su futuro trasplante a humanos para tratar la diabetes.

Uno de los principales inconvenientes actuales en el trasplante de islotes pancreáticos es el elevado número que se necesitan para tratar a un enfermo. Para devolver a los pacientes con diabetes tipo 1a niveles de glucosa normales se estima que hacen falta 700.000 islotes pancreáticos, cada uno de ellos formado por unas 5.000 células, que de momento se obtienen de cadáveres, lo que complica su obtención. Esta elevada cantidad hace prácticamente imposible su obtención a partir de donantes vivos ya que requeriría, al menos, dos páncreas por enfermo. De ahí que los investigadores estén explorando las posibilidades de obtener estas células a partir de la diferenciación de las células madre.

Aquí aparece un primer obstáculo. En las técnicas de manipulación dirigidas a transformar las células madre (genéricas) en células específicas (del corazón, de la piel, neuronas) se siguen varias etapas. Una de las primeras consiste en obtener una primera diferenciación que corresponde al ectodermo (del que deriva el sistema nervioso y piel), el mesodermo (músculo, esqueleto, aparato sexual, circulatorio) y al endodermo (aparato digestivo). Este último es el más difícil de producir y es de esta capa de la que se obtendrán las células beta o productoras de insulina. Para ello, se emplearán células troncales humanas de origen embrionario derivadas por la Universidad de Wisconsin.

Por eso, el primer paso del trabajo consiste en profundizar en los mecanismos básicos que regulan la diferenciación de las células madre hacia las células beta, así como su proliferación y supervivencia para establecer un modelo de trabajo.

"Hasta el momento los quipos de investigación que trabajan en este campo no han logrado obtener células beta funcionales", apunta Barbara Bunks, responsable del departamento de endocrinología molecular del Príncipe Felipe desde su llegada hace dos años del Joslin Diabetes Centre, asociado a la Universidad de Harvard. "Los resultados son insuficientes para las demandas actuales", insiste Moreno.

Pero, segundo problema, dar con las claves de la fabricación in vitro de células productoras de insulina no sería suficiente por la ingente cantidad de trasplantes de islotes que harían falta. Por ello, el trabajo da un paso más allá y busca forzar al máximo la creación de insulina de estas células de forma que sea necesario un implante de un volumen muy inferior. "Si logramos sobreexpresar los genes relacionados con la producción de insulina en estas células, conseguiremos que sean más eficientes y obtendremos una producción de insulina muy por encima de las tasas normales", comenta Rubén Moreno. Para ello, Bunks tiene un papel fundamental, ya que lleva años trabajando con genes que se expresan especialmente en células que producen insulina en humanos. En resumen, como apunta Moreno, se trata de conseguir diferenciar las células madre para que produzcan insulina y que lo hagan "más que una célula sana normal".

Ensayos parciales de esta técnica en modelos animales han demostrado que con un número muy inferior a los trasplantes actuales de islotes se obtienen buenos resultados en la respuesta a la enfermedad. Si los resultados son positivos, se abrirá la puerta a la experimentación animal, un proceso previo a los ensayos clínicos. De momento, sin embargo, no se ha hecho más que empezar en un camino muy largo del que aún resuena el pistoletazo de salida dado el martes pasado por el Ministerio de Sanidad pero que puede tener una relevante implicación clínica.

La investigación forma parte de un trabajo más ambicioso en el que formarían parte otros departamentos del centro valenciano como el de clonación terapéutica, que dirige Miodrag Stojkovic. A través de esta técnica, se podrían obtener células productoras de insulina a partir de células madre del propio paciente, lo que eliminaría un eventual rechazo al injerto.

Moreno apunta que esta solución está ideada para tratar la diabetes tipo 1, en la que el sistema inmune es el que destruye las células beta y que avanza cada vez más hasta situarse en un insulinodependiente cada 200 recién nacidos cuando alcancen los 18 años. Pero también será aplicable para tratar a las personas con diabetes 2, vinculada al sobrepeso y que afecta a un 15% de la población. En este caso, las células sí producen insulina, pero tejidos como el músculo esquelético, el tejido adiposo o el hígado no responden a la acción de la insulina, por lo que las células productoras tratan de compensar esta resistencia hasta que se descompensan y degeneran. En este caso, se estudia cómo proteger a las células con biomateriales para combatir su degeneración por lo que, sin llegar a curar la enfermedad, pueden aguantar más tiempo funcionando y el paciente puede alargar la fase de tratamiento con comprimidos y evitar las inyecciones de insulina.