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La genética recurre a los ratones mutantes para buscar nuevas terapias

Los modelos animales facilitan la exploración del genoma humano

El gran objetivo de la era genómica, inaugurada oficialmente con la publicación de los borradores del genoma humano, en junio de 2000, apenas ha variado en estos tres últimos años. Se trata de identificar todos y cada uno de los 32.000 genes que se estima que contiene el código genético humano y, sobre todo, esclarecer su función. Lo que sí ha cambiado substancialmente son las plataformas disponibles para conseguirlo.

Pocos animales cargan con una mochila tan pesada y amplia como el ratón. En sus espaldas descansa un largo siglo de investigación genética cuyo fin no aparenta ni mucho menos estar próximo. Al contrario: si hasta ahora era el animal preferido por los investigadores para ensayar nuevos fármacos y estudiar la evolución de algunas enfermedades, los proyectos desarrollados en la escena internacional en los últimos tres años lo han convertido en el modelo por excelencia. A ello han contribuido decisivamente la secuenciación de su genoma y el inicio de estudios comparativos con otros organismos, incluido el humano. Pero también el impulso dado a los grandes proyectos de mutagénesis y el apoyo decidido a las nuevas plataformas dedicadas al estudio clínico del ratón. Algo así como hospitales en los que el paciente es un ratón al que se ha obligado a enfermar.

El silenciamiento de un gen o su alteración puede llevar a efectos no previstos
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De hecho, se trata de miles, cuando no centenares de miles, de roedores reproducidos y mantenidos en cautividad en laboratorios del mundo entero. Sólo en el Reino Unido, donde la presión de grupos consagrados a la defensa del bienestar animal obliga a hacer públicos los datos, se estima que hay cerca de 650.000 animales dispuestos para experimentación. Camadas enteras que, de generación en generación, se distinguen no tanto por su apariencia externa (su fenotipo), como por su genotipo, el conjunto de genes a los que deben la aparición de una forma de cáncer determinada, ser diabéticos o padecer trastornos cardiovasculares o de conducta, entre otras muchas patologías de interés humano.

La forma más convencional de obtener un animal enfermo ha sido hasta ahora la transgénesis, es decir, introducir en el código genético del animal el gen responsable de una enfermedad humana. También puede optarse por eliminar un gen y observar sus efectos en su organismo, lo que se conoce como un knock-out. Ambas técnicas, aunque avanzadas, son ya rutinarias en centros especializados. "Obtener un transgénico es algo que pueden hacer muchos investigadores en todo el mundo", asegura Fátima Bosch, una de las pioneras en modelos transgénicos animales en España.

Otra cosa bien distinta, prosigue, es saber qué le ocurre a ese animal una vez ha sido manipulado su código genético. Aunque el objetivo sea obtener un modelo para el estudio de una enfermedad, los investigadores han ido aprendiendo que el silenciamiento de un gen o su alteración puede llevar a efectos no previstos. Por ejemplo, se sabe que un único gen defectuoso puede causar tumores oculares en niños. Ese mismo gen, en ratones, provoca cáncer cerebral. No es el único ejemplo.

De ahí que evaluar su patología, además de su morfología y metabolismo, se haya convertido en un objetivo esencial. La primera gran instalación que se ha puesto en marcha en España para efectuar esta aproximación global es el Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica (CBATEG), inaugurado recientemente en el campus de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB). El centro, dirigido por Bosch, combina un amplio estabulario con capacidad para 10.000 ratones, con plataformas destinadas a la obtención de animales transgénicos y su análisis. La colaboración con la clínica veterinaria de la propia UAB, así como su participación en redes internacionales les va a permitir, entre otras cosas, monitorizar los cambios que experimenten modelos animales diseñados para el estudio y caracterización de la diabetes.

No es la única aproximación posible. Steve Brown, director del Mouse Genome Centre británico, participa de uno de los proyectos científicos más ambiciosos tras la secuenciación del genoma del roedor. El objetivo es lograr un animal mutante por cada uno de los genes que contiene su código genético o, lo que es lo mismo, 32.000 familias de mutantes destinadas a la caracterización de enfermedades de base genética que puedan correlacionarse con sus equivalentes en humanos.

El programa, que empezó a darse a conocer en 2000 tras haber conseguido algo más de 500 familias de roedores mutados, parte del supuesto entonces intuido, y ahora verificado, que humanos y ratones compartimos el 99% de los genes para un código que apenas dista 400.000 nucleótidos (el genoma humano contiene 2,9 millones de pares de bases, mientras que el del ratón cuenta con 2,5 millones), con algo más de 300 genes específicos de cada uno de ellos.

En el laboratorio de Brown, y en los otros centros británicos que dan forma a este enorme programa, se provocan mutaciones aleatorias en el genoma del ratón para ver qué efectos provocan y qué tipo de enfermedad desencadenan. El valor de esta aproximación, señala el investigador, es que permite llegar a la enfermedad "sin ningún tipo de apriorismo".

Dos grandes retos acompañan a este programa. De un lado, conocer la genética del ratón. Del otro, correlacionar este conocimiento con el genoma humano en busca de enfermedades. "En el próximo decenio asistiremos al nacimiento de los primeros grandes bancos de mutantes", dice Brown. Bancos que deben servir para desarrollar, además, la clínica del ratón, avanzar en el conocimiento de su fisiología y desarrollar tecnologías específicas para el seguimiento médico de los roedores.

Los expertos Claude Bordignon (derecha) y Olivier Danos, en Barcelona
Los expertos Claude Bordignon (derecha) y Olivier Danos, en BarcelonaJOAN GUERRERO
Un ratón del Laboratorio Jackson (EE UU) modificado para imitar enfermedades humanas
Un ratón del Laboratorio Jackson (EE UU) modificado para imitar enfermedades humanasASSOCIATED PRESS

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