La cara oculta del genoma

El estudio del código genético ha girado prácticamente en exclusiva sobre el ADN y su doble hélice. De la larga cadena de la vida ha interesado, y continúa interesando, no sólo cómo se transmite la herencia sino también cómo se generan y se regulan los mecanismos biológicos, desde los más vitales hasta aquellos que definen a cada individuo. Pero en el último par de años, aunque quizás convendría remontarse un lustro, las moléculas de ARN (ácido ribonucleíco) se han situado entre los top ten de los intereses de biólogos moleculares, bioquímicos y bioinformáticos.

Aunque la existencia del ARN es largamente conocida, durante al menos tres décadas, los libros de texto contaban de esta molécula de cadena simple y estructura variable, su papel intermediario entre el ADN, el gran protagonista de la genética, y las proteínas, el producto de los genes. De acuerdo con su estructura y su localización en la célula, se llegaban a distinguir tres tipos principales, los llamados ARN de transferencia, el ribosómico y el mensajero. El Centro de Ciencias de Benasque (Huesca) reunió a medio centenar de expertos de todo el mundo el pasado mes para debatir la importancia real del ARN.

"Hoy es muy difícil dar una definición precisa de lo que es un gen", dice Sean Eddy

Las moléculas del ARN son piezas de un rompecabezas del que no se conoce la figura

Las cosas han cambiado para esta molécula en muy poco tiempo. Al amparo de las potentes herramientas que proporcionan la genómica y la proteómica ha podido verse que hay formas de esta molécula que no se corresponden con nada de lo descrito en los libros de texto y que, por el contrario, guardan relación directa con funciones propias de las proteínas. Minúsculos fragmentos de ARN ejercen, según se está comprobando, como auténticos catalizadores (aceleran reacciones bioquímicas al igual que las proteínas) o incluso reguladores.

"Las pequeñas moléculas de ARN son relativamente fáciles de producir, maleables y complementarias al ADN", señala Elena Rivas, investigadora española en la Universidad de San Louis, en Misuri (EE UU). "Puede pasar que el ADN necesite un promotor activo para generar una proteína", continua. La llegada de una pequeña molécula de ARN puede bastar para impedirlo, con lo que actuaría como un factor de regulación.

Salvo para la levadura, para la que todavía no han podido verse, en los últimos tres años se han identificado cientos de micromoléculas de ARN que forman familias enteras en cualquier ser vivo, desde organismos inferiores hasta animales superiores. Y podrían ser muchos más, tal vez miles, si la teoría, al principio considerada extravagante, sobre el mundo oculto del ARN, acaba confirmándose. De acuerdo con esta teoría, el llamado ARN funcional o no codificante, podrían ser los restos de un código genético primitivo en el que las proteínas, entendidas como moléculas especializadas, todavía no existían. Su función la ejercerían minúsculos fragmentos de ARN que se habrían conservado en los organismos modernos sin funcionalidad aparente. El hallazgo reciente de ARN catalítico que actúa como remedo de enzimas abona esta teoría.

Sean Eddy, bioinformático de la misma universidad, es uno de los más destacados defensores de esta teoría. Eddy cree que parte de las enormes regiones del genoma en las que no es posible identificar genes corresponden en realidad a secuencias de ese ARN no codificante. Si para alguna de las secuencias pueden establecerse un principio y un final claros y una función precisa, Eddy, así como un número creciente de autores, entiende que deberían denominarse genes de ARN.

"Hoy por hoy es muy difícil dar una definición precisa acerca de lo que es un gen", dice Eddy. "Por lo pronto", tercia Rivas, "tenemos los genes que codifican proteínas a partir del ADN y los genes de ARN que no codifican". Los primeros son los definidos al modo clásico, de modo que una secuencia de ADN da lugar a una proteína gracias a la intermediación de los ARN mensajero, de transferencia y ribosómico. Los segundos están asociados directamente a una función y no generan una proteína como subproducto. La suma de ambos explicaría, muy probablemente, según Eddy, el habitual baile de cifras en el recuento de genes para cualquier genoma. ¿Por qué nadie se había percatado antes de su existencia? "Los genes de ARN tienden a ser pequeños e inmunes a los efectos de mutaciones, por lo que es difícil identificarlos con los métodos bioinformáticos clásicos", resume el científico estadounidense. "Sabemos que la estructura influye en la función y que depende de la secuencia y del medio en que se encuentre", añade Rivas.

Si la molécula tiene un plegamiento perfecto suele estar asociada a fenómenos de degradación, mientras que si la estructura resultante no se acopla al ADN, entonces su función es la regulación de proteínas. Con esta información, además de la que proporciona la propia secuencia, se están diseñando programas basados en la búsqueda de estructuras complementarias. Así se espera acelerar la búsqueda de ARN no codificante. El nuevo papel que parecen desempeñar las moléculas de ARN puede ayudar, según Eric Westhof, de la universidad francesa de Estrasburgo, a comprender mejor algunas enfermedades de origen genético para las que hasta ahora no se encontraba nada relevante en el genoma. El método "hasta ahora clásico", señala, consiste en recorrer el camino desde el ADN hasta la proteína a través de su ARN mensajero en busca de alteraciones. "A partir de ahora habrá que hacer esto para los genes de ARN".

Los nuevos programas bioinformáticos ofrecen ya parte de la solución, aunque como señala Rivas, "estamos identificando cientos de moléculas de las que desconocemos casi todo". Las secuencias se identifican con casi un 60% de seguridad e incluso son capaces de proponer estructuras probables.

En cualquier caso, señala Eddy, el salto cualitativo está por dar. El estudio comparado de genomas permitirá, según Rivas, establecer si el papel otorgado a los fragmentos de ARN es tan determinante como se piensa. Eddy añade el estudio de las regiones del genoma que se han conservado a lo largo de la evolución como factor determinante para su interpretación. Westhof señala: "Estamos descubriendo nuevos mecanismos que afectan al funcionamiento de la célula y eso abre nuevos interrogantes". Su metáfora es simple: las moléculas del ARN son las figuras de un rompecabezas del que no se sabe qué figura formará.