Reportaje:

La terapia hormonal en tela de juicio

Las contradicciones entre varios estudios muestran que en salud pública los datos definitivos son difíciles de alcanzar

El actual debate sobre el uso de la terapia de sustitución hormonal en mujeres de mediana edad ha reavivado un problema crucial en medicina: cuando diferentes tipos de estudios alcanzan conclusiones muy distintas, ¿cuál es el cierto? ¿Y qué se considera una evidencia? En el caso del uso de estrógenos en la menopausia, los resultados han sido dispares entre los estudios de observación, en los que se hace un seguimiento a un elevado número de personas, a menudo durante años, y los estudios aleatorios, en los que se asigna al azar a los participantes a recibir o bien un fármaco que se está probando o bien un placebo (una pastilla sin efectos).

Los estudios de observación han sido muy valiosos para demostrar que fumar produce cáncer y enfermedades cardiacas, o que la contaminación atmosférica puede ser peligrosa para la salud. Pero tienen limitaciones que no presentan los ensayos aleatorios, en los que se asigna al azar a los participantes a recibir tratamiento o no. Por otra parte, los estudios aleatorios consumen tiempo, son caros y no siempre resultan factibles. Por tanto, en muchas cuestiones de salud pública y medicina, los investigadores se han basado solamente en estudios de observación para revelar la verdad.

¿Cuántas creencias firmes obtenidas a partir de estudios de observación hay que poner en tela de juicio?
Los estudios de observación tienen pegas, pero son la única opción en ciertos casos

'Ésta es la gran cuestión en epidemiología: qué efectos se pueden detectar con fiabilidad', dice James Robins, de la Escuela de Salud Pública de Harvard.

Los estudios aleatorios sobre los estrógenos están causando un problema. Algunos lo llamarían la crisis de la disparidad. La conclusión de que la terapia hormonal puede tener importantes beneficios se obtuvo de estudios de observación que eran modélicos en medicina. Si estos estudios estaban equivocados, ¿por qué? ¿Cuántas otras creencias firmes obtenidas a partir de los mismos estudios o de otros similares hay que poner en tela de juicio?

Ésta es, según Robins, una 'cuestión de investigación' cuyo resultado afecta a casi todo lo que se ha sabido de la salud pública y medicina preventiva. El cambio más reciente en el debate sobre los estrógenos se produjo cuando un prestigioso grupo de 18 científicos y médicos, autores del International Position Paper on Women's Health and Menopause, afirman que los beneficios de la terapia de sustitución hormonal son mucho más limitados de lo que muchos médicos y mujeres creían.

El estrógeno puede aliviar los sofocos y el sudor nocturno en las mujeres que atraviesan o han pasado la menopausia, y contener la pérdida ósea. Pero el grupo afirma que todavía no se ha demostrado si protege contra las enfermedades cardiacas, el Alzheimer, la osteoporosis, la depresión y la incontinencia urinaria, que sugerían los estudios de observación.

Según Deborah Grady, epidemióloga de la Universidad de California en San Francisco, resulta increíble que se dé a millones de mujeres un fármaco con importantes efectos secundarios sin tener una prueba definitiva de que funciona. Otros afirman que están profundamente preocupados y asombrados. Señalan que los estudios de observación no son triviales y que son la única forma en que los científicos pueden abordar éticamente cuestiones como si el cuidado diario afecta al desarrollo de los niños, si ver violencia en la televisión conduce a un comportamiento criminal o si la exposición ambiental u ocupacional a sustancias químicas como el benceno, el arsénico, el amianto y el plomo resulta peligrosa.

'Para la mayoría de las cuestiones, no tenemos otra elección que utilizar los estudios de observación', afirma Karin B. Michels, epidemióloga de la Facultad de Medicina de Harvard. 'Son nuestra herramienta más importante en materia de salud pública'. Pero dichos estudios tienen un fallo fundamental. La gente escoge su tratamiento o su comportamiento, y quienes deciden tomar vitaminas o hacer ejercicio, por ejemplo, son diferentes de quienes no lo hacen.

Las mujeres que utilizan terapia de sustitución hormonal, por ejemplo, están más delgadas, es más probable que sigan dietas sanas, menos probable que fumen o beban en exceso y más probable que hagan ejercicio. El que estén más sanas que otras mujeres, ¿se debe a las hormonas, a algún otro comportamiento o a una combinación de factores? Los estadísticos han tenido en cuenta esas diferencias en sus análisis, pero quizá no otros factores igualmente importantes.

En los estudios aleatorios, a los participantes se les asigna al azar a recibir o no tratamientos, y se comparan los resultados de los dos grupos. La ventaja es que los tratamientos no los escogen los individuos, sino que se les asignan mediante un lanzamiento de moneda figurado. Pero hay muchas cuestiones que dichos estudios no pueden responder, porque no sería factible o ético, entre ellas, si beber en exceso produce cáncer de hígado.

Con la sustitución hormonal, los supuestos beneficios que mostraban los estudios de observación no se han visto confirmados por los ensayos clínicos. 'Éste es un extraño momento de la historia', según Robins. Si alguna vez ha habido un caso en el que hubiese creído en los datos de los estudios de observación, ha dicho, éste ha sido la terapia de sustitución hormonal, porque los estudios estaban muy bien realizados.

Incluso el director en funciones del mayor de los nuevos ensayos aleatorios de sustitución hormonal, emprendido por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE UU, esperaba que los dos tipos de estudios llegasen a la misma conclusión. Se 'enseñará en el futuro para ilustrar las trampas' que supone confiar en los estudios de observación para revelar la verdad.

Pero a pesar de su fama generalmente exaltada en medicina, los estudios aleatorios se han equivocado a veces, señala Richard Peto, epidemiólogo de la Universidad de Oxford, Inglaterra. Según Peto, pequeños estudios aleatorios llevaron a la conclusión de que la vitamina E protegía contra las enfermedades cardiacas, al igual que los grandes estudios de observación. Sólo recientemente, cuando se ha estudiado la situación en un estudio aleatorio en el que han participado 50.000 personas se ha descubierto la verdad: 'La vitamina E no funciona'.

Aunque el estudio sobre las enfermeras y otros estudios de observación valoren excesivamente los beneficios del estrógeno, parece pronto para decir cuál va a ser el resultado al que llegue el estudio aleatorio. El estudio aleatorio de sustitución hormonal de los NIH incluye a 27.000 mujeres entre 50 y 79 años, con un seguimiento de 8 a 12 años, a no ser que se encontrasen pruebas de que la terapia hormonal es abrumadoramente beneficiosa o muy perjudicial.

Transcurridos tres años, no se ha producido ninguno de estos casos, y el experimento continúa.Pero las mujeres que consumen estrógeno parecen tener ligeramente más ataques cardiacos y ataques cerebrales. Otros estudios aleatorios recientes con mujeres que ya padecían enfermedades cardiacas han descubierto que los estrógenos aumentan el riesgo de nuevos ataques cardiacos y cerebrales. A las que tenían Alzheimer precoz tampoco les ayudan los estrógenos.

Marjorie Sharpe, una de las 27.000 mujeres que participan en el mayor estudio aleatorio sobre terapia hormonal.
Marjorie Sharpe, una de las 27.000 mujeres que participan en el mayor estudio aleatorio sobre terapia hormonal.AP

Cuando el efecto es pequeño

Las dificultades para encontrar la verdad en los estudios médicos tienen que ver con que cada vez más los investigadores buscan efectos muy pequeños, como por ejemplo una mínima ventaja en la batalla contra las enfermedades cardiacas. Si un efecto es enorme, como el aumento del riesgo de que un fumador desarrolle cáncer de pulmón, cualquier estudio de observación lo encontrará correctamente. Si un tratamiento es verdaderamente sensacional, sus beneficios estarán tan claros que cualquier estudio, aleatorio o de observación, los encontrará. Los problemas surgen en temas como el del estrógeno 'cuando los efectos no son muy grandes', explica el epidemiólogo Richard Peto. Si no tiene efecto alguno o es mínimo, entra en juego la casualidad, haciendo que un estudio resulte ligeramente positivo y otro ligeramente negativo, y cualquier fallo en un estudio o en su análisis puede arrojar los resultados a la columna equivocada. Los supuestos beneficios de los estrógenos se apoyan, entre otros, en el Estudio de Salud de las Enfermeras, de EE UU. Este estudio, que comenzó en Harvard en 1976 con 121.000 enfermeras de edades comprendidas entre 30 y 55 años, percibió correctamente que el consumo de tabaco produce enfermedades cardiacas y cáncer de pulmón, por ejemplo. En 1989, se incluyeron 116.000 enfermeras más. Los investigadores dicen que difícilmente podían imaginar un grupo de observación mejor. Los estadísticos analizan ahora el estudio de enfermeras para descubrir qué ha fallado con los estrógenos. ¿Se olvidó algo en los análisis? ¿Había una forma mejor de realizar los ajustes estadísticos? 'Tiene que haber una explicación', dice Karin Michels. 'Sólo hay una verdad'.

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