La molécula del estado de ánimo

Susan Schwendener, de 33 años, periodista de Chicago, sufrió su primera depresión cuando era adolescente. "No puedes dormir, no puedes comer, pierdes peso porque tienes la moral por los suelos". Empezó a tomar Prozac hace 10 años. "Era como si el dolor", dice, "se evaporara después de algún tiempo".A los 21, Beth Herwig, ayudante de dirección de empresa en Missouri, pesaba más de 225 kilos. A los 29 años y después de haber seguido dietas de todo tipo, su cuerpo de 1,60 metros de altura cargaba con 245 kilos. Herwig empezó entonces a tomar una mezcla de fenfluramina y fentermina conocida popularmente como fen/fen. Hoy pesa sólo 120 kilos.Brian Goodman, de 20 años, está obsesionado con la idea de que el desastre y la muerte están a punto de abatirse sobre su familia. Es la clásica víctima de la enfermedad obsesivo-compulsiva, ha estado sometido a tratamiento desde que tenía siete años, con pocos cambios. Ahora toma Zoloft. "Antes de esa medicina", dice, "era como vivir en el infierno".

A primera vista parece que estas historias no tienen ninguna relación entre sí, pero los tres medicamentos utilizados tienen un elemento crucial en común: su objetivo es la serotonina química del cerebro.

A la serotonina, o su carencia, se le han atribuído no sólo las depresiones, el apetito incontrolado y las disfunciones obsesivo-compulsivas, sino también el autismo, la bulimia, las fobias sociales, el síndrome premenstrual, la ansiedad y el pánico, las migrañas, la esquizofrenia e incluso la violencia extrema.

La creciente concienciación sobre el papel fundamental que desempeña la serotonina en el estado de ánimo y las emociones se ha visto acompañada por un auge de los medicamentos que tienen como blanco más o menos específico a la serotonina. Entre ellos hay antidepresivos tan conocidos como Elavil, Prozac, Zoloft y la novísima medicación herbácea conocida como mosto de San Juan; potentes reductores del apetito como Redux y la fenfluramina; y antipsicóticos como la clozapina.

Como cualquier otro medicamento, los que se centran en la serotonina tienen efectos secundarios más o menos molestos, pero el mes pasado quedó claro que tontear con la química de la mente humana puede desencadenar problemas muy serios. Sólo un ano y medio después de haber aprobado Redux para el tratamiente, de la obesidad la Dirección de Alimentación y Fármacos de Estados Unidos (FDA) difundió un aviso aconsejando a los pacientes que dejaran de tomarlo inmediatamente y que no tomaran tampoco su prima hermana química, la fenfluramina. La razón es que tales medicamentos podrían desarrollar malformaciones en las válvulas del corazón.

La aceptación por parte de la autoridad sanitaria estadounidense de este medicamento refleja -al margen de otras cuestiones- una verdad profunda sobre la serotonina: a pesar de los años de estudio y los impresionantes avances conseguidos, los investigadores están sólo empezando a comprender la compleja acción de esta sustancia química en el funcionamiento del cuerpo y del cerebro.Sin embargo, también hay muchas cosas que entienden los investigadores. En el nivel más básico, han sabido desde hace más de dos décadas, que sin serotonina, dopamina, norepinefrina y los demás centenares de neurotransmisores conocidos, el cerebro no podría procesar información ni enviar instrucciones de funcionamiento al resto del cuerpo. Eso es porque las neuronas no se tocan una a otra; están separadas por espacios conocidos como sinapsis. Cuando los impulsos eléctricos que transportan información a través del sistema nervioso llegan al final de una neurona, no tienen adonde ir. El circuito está interrumpido. Es decir, lo estaría si no fuera por los neurotransmisores. Estas sustancias químicas están almacenadas en saquitos situados en las terminaciones nerviosas conocidos como vesículas. Cuando una señal eléctrica llega a las vesículas, éstas sueltan su carga. Las moléculas neurotransmisoras navegan a través de las sinapsis y se aferran a los receptores de la célula nerviosa vecina, una acción que equivale más o menos a apretar el interruptor de la luz. La segunda célula nerviosa despierta y envía una descarga de electricidad que transmite el mensaje. Una vez efectuado su trabajo, las moléculas neurotransmisoras se desprenden y son transportadas de vuelta para ser reabsorbidas o destruídas. Esta es la versión simple de la historia. En la práctica, las cosas son algo más complicadas.Pero un pequeño subconjunto de estas sustancias químicas cerebrales, en especial la serotonina, sirve con toda claridad para un propósito totalmente diferente. Como describe Steven Hyman, director del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos: "Estos neurotransmisores modulan la información en bruto y le confieren su tono emocional". El psiquiatra de Northwestern University, James Stockard, lo expresa de una manera más poética: "El estado de ánimo de una persona es como una sinfonía y la serotonina es como la batuta del director". Otros neurotransmisores nos ayudan a saber que nuestros estómagos están llenos; la serotonina nos dice si estamos satisfechos. Otras sustancias químicas nos ayudan a percibir el nivel de agua en un vaso; la serotonina nos ayuda a decidir si nos parece que está medio lleno o medio vacío.

Otros neurotransmisores están limitados a determinadas zonas del cerebro o del cuerpo; la serotonina está casi en todas partes. Sus efectos, sin embargo, varían ampliamente dependiendo de una diversidad de factores. Para empezar, cada neurotransmisor puede conectarse a más de una clase de receptor. Sólo para la serotonina se han localizado más de 15 receptores diferentes. No es de asombrar, por tanto, que la serotonina pueda afectar a todo, desde la sensación de saciedad hasta la depresión.Tampoco es sorprendente que los déficit de serotonina originen enfermedades muy diversas dependiendo de la parte del cerebro que se vea afectada. Jacobs, de Princeton, cree, basándose en experimentos con gatos, que una actividad motriz repetitiva -andar, masticar, respirar- estimula la liberación de serotonina, lo que mejora el estado de ánimo. Esto podría explicar por qué masticar chicle tranquiliza, y por qué los obsesivo-compulsivos realizan actos rituales como lavarse las manos constantemente; puede que simplemente se están automedicando para superar un déficit de serotonina.

Por otra parte, las afecciones causadas por la ansiedad son un reflejo de déficit de serotonina en la amígdala, la parte del cerebro que controla el miedo y otras emociones. Sin embargo, en lo que se refiere a la depresión, la bulimia, la obesidad y el resto de las enfermedades relacionadas con la serotonina, nadie está seguro de qué parte del cerebro es la relacionada con ellas o por qué funcionan exactamente los medicamentos. "En esto", dice Hyman, "hay un poco de misterio".

Y más que un poco. En realidad, toda la historia de la serotonina y de los fármacos que la afectan ha sido en gran medida un proceso de prueba y tanteo caracterizado por descubrimientos casuales, conexiones sorprendentes y efectos terapéuticos imprevisibles. La sustancia química ni siquiera fue descubierta por primera vez en el cerebro. Tropezaron con ella a finales de los años cuarenta unos investigadores italianos y norteamericanos, cuando trabajaban, cada uno por su lado, en plaquetas

de sangre y en los intestinos, respectivamente. Los italianos la llamaron enteramina y los americanos serotonina ("sero" por sangre, "tonina" por el tono muscular) y cuando ambos grupos cotejaron sus anotaciones descubrieron que sus compuestos eran iguales. Al principio, los efectos de la serotonina parecían estar limitados al cuerpo exclusivamente: se descubrió que desencadenaba contracciones musculares e intestinales y que regulaba la tensión sanguínea haciendo que se contrajeran los vasos sanguíneos. Pero experimentos realizados en el Instituto Nacional. de la Salud en los años cincuenta demostraron que las combinaciones que reducían los niveles de, serotonina producían efectos depresivos en los pacientes.

Por ejemplo, la iproniacida, una medicina eficaz contra la tuberculosis, producía una euforia de larga duración, así que los científicos empezaron a sospechar que aquello no era del todo natural. Tenían razón. La iproniacida es lo que se conoce como inhibidor de la monoaminoxidasa (MAO). Los científicos han descubierto más tarde que la, función de la monoaminoxidasa en el cerebro es destruir los restos de neurotransmisores que flotan sueltos una vez que han realizado su función. Al inhibir la acción de la monoaminoxidasa, los fármacos como la ipronacida permiten que los neurotransmisores circulen y sigan estimulando neuronas durante un periodo más largo del normal. Una inmersión más prolongada en serotonina y norepinefrina tenía como resultado evidente un paciente más feliz y los inhibidores MAO se convirtieron en los primeros antidepresivos.

En los años sesenta surgió un segundo tipo de antidepresivos. Jugando con la estructura química de los antihistamínicos, el psiquiatra suizo Ronald Kuhn creó un fármaco llamado imipramina, el primero de los llamados antidepresívos tricíclicos. Al principio nadie tenía idea de por qué eran eficaces estos medicamentos. Desde entonces, los investigadores han descubierto que evitan que el exceso de serotonina y otros neurotransmisores sea reabsorbido por las células nerviosas de las que proceden originalmente: el mismo baño neurotransmisor ampliado que los inhibidores de monoaminoxidasas (MAO), por un mecanismo diferente.

Sin embargo, ambos tipos de antidepresivos producen efectos secundarios, incluyendo una somnolencia profunda y palpitaciones del corazón. Por eso los neuroquímicos se pusieron a buscar un medicamento que acentuara exclusivamente la influencia de la serotonina. En 1974, Ely Lilly descubrió el Prozac, el primero de los llamados inhibidores selectivos de reutilización de la serotonina, que recibió la aprobación de la FDA, en 1987.

Otra rama de investigación descubrió que la serotonina puede desempeñar un papel en el sueño. En otro experimento, los científicos descubrieron que cuando conseguían producir serotonina adicional no sólo en el cerebro, sino también en la médula espinal, los pacientes del experimento sentían un alivio del dolor. También se ha hallado una relación entre la serotonina y el comportamiento agresivo.

Finalmente, el desarrollo del Prozac llevó a una serie de sorpresas, como por ejemplo, el descubrimiento de que era bueno para las enfermedades obsesivo-compulsivas, así como para los ataques de pánico y las fobias sociales. Los médicos clínicos observaron también que los pacientes tratados con Prozac tendían a perder peso, un descubrimiento intrigante si se tiene en cuenta la cantidad de norteamericanos obesos que hay. Pero la pérdida de peso era transitoria, de modo que los investigadores de los laboratorios Lilly volvieron a sus gabinetes para estudiar si era posible reformular Prozac como un fármaco eficaz contra la obesidad.

Sus esfuerzos fracasaron, pero Richard Wurtman, un neurólogo del Instituto de Tecnología de Massachusetts y asesor de los laboratorios Lilly, tomó un camino diferente. En lugar de utilizar Prozac como punto de partida, recurrió a la fenfluramina, una droga europea para perder peso. Como la fenfluramina actúa tanto sobre la serotonina como sobre la dopamina, produce a los usuarios el infausto efecto secundario de somnolencia. Por eso los médicos llegaron al fen/fen; la segunda "fen" (fentermina) es una droga parecida a la anfetamina que despierta al paciente e induce al metabolismo a quemar calorías más rápidamente.

Wurtman separó la fenfluramina en sus dos componentes químicos, levofenfluramina y dexfenfluramina. La última ha resultado ser por sí misma una potente medicación para perder peso. Patentó el fármaco bajo el nombre de Redux y empezó a moverlo para obtener la aprobación de la FDA.Era evidente desde el principio que el Redux entrañaba el riesgo de graves efectos secundarios -hipertensión pulmonar primaria y hasta daños cerebrales-, pero lo que no tuvo en cuenta ni la FDA ni el laboratorio fue la posibilidad de que el Redux o el compuesto del que procede, la fenfluramina, pudieran dañar a las válvulas del corazón. Según aseguran algunos científicos, el baño antinatural de serotonina en exceso es lo que produce defectos en las válvulas del corazón.

Pero el interés por la serotonina no ha disminuido. El descubrimiento de un nuevo espectro de efectos secundarios espoleará a los científicos a afinar más aún sus esfuerzos para crear medicamentos que actúen exclusivamente sobre partes determinadas del cerebro y el sistema nervioso. Es posible que los farmacólogos pudieran crear una pastilla somnífera de serotonina, otra contra el jet-lag, o un inhibidor del apetito que no tenga los peligrosos efectos secundarios del Redux.

Las medicinas avanzadas para mejorar el estado de ánimo, como la reboxetina y la próxima generación de impulsores de la serotonina, podrían acabar revolucionando la psiquiatría, el desarrollo personal y el cuidado de la salud en general. Pero tras la catástrofe del Redux-fenfluramina, pueden pasar muchos años antes de que las autoridades sanitarias estén dispuestas a aprobar los nuevos fármacos. O antes de que el resto de nosotros esté dispuesto a tragarlos.

Con información de Elaine Lafferty (Los Angeles), J. Madeleine Nash (Chicago), Alice Park (Nueva York) y Dick Thompson (Washington).