Entrevista:

"Utilizamos un moho como organismo modelo para 'pescar' genes humanos"

Desde hace más de diez años, Miguel Ángel Peñalva estudia la genética de un tipo de hongos, los mohos. En concreto, se ha especializado en la base molecular de sus procesos metabólicos, actividad que ha venido desarrollando como investigador del Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC) en Madrid. Sus hallazgos, en colaboración con José M. Fernández-Cañón, sobre el metabolismo del moho Aspergillus nidulans y su aplicación al estudio de las bases genéticas de las enfermedades del metabolismo humano se han publicado en Proceedings of the National Academy of Sciencies USA y en The Journal of Biological Chemistry.Pregunta. ¿Qué tienen en común organismos tan distantes genéticamente como el ser humano y los mohos?

Respuesta. La distancia entre ambos es enorme, y el antepasado común más próximo se remonta a mil millones de años. Sin embargo, sabemos que ciertos procesos metabólicos que son básicos para cualquier ser vivo difícilmente varían. El esquema metabólico usado para degradar la fenilalanina, uno de los 20 aminoácidos que ingerimos normalmente como constituyentes de las proteínas de la dieta, es idéntico en el moho y en el hombre. Al caracterizar un gen del moho implicado en el metabolismo de la fenilalanina vimos que la enzima que este gen codifica es muy parecida a la enzima humana. Partiendo de esto, usamos la ingeniería genética para reproducir en Aspergillus enfermedades congénitas humanas en el metabolismo de la fenilalanina. Una vez conseguido, empleamos al moho como organismo modelo para pescar genes humanos implicados en enfermedades del metabolismo de la fenilalanina, hasta entonces no identificados, y sugerir dianas terapéuticas para prevenir los efectos de tales afecciones.

P. ¿Qué ventajas aportaría el modelo fúngico frente a los modelos más habituales en la investigación médica, como los animales?

R. Considerando que nos movemos en el campo de las enfermedades genéticas, la más importante es que el tamaño del genoma en Aspergillus es cien veces menor que en el hombre. En segundo lugar, el corto periodo de generación del moho acorta notablemente el tiempo necesario para analizar genéticamente la descendencia. En tercer lugar, los mohos son fáciles de cultivar. Asimismo, es mucho más sencillo realizar ingeniería genética en un moho que en un mamífero. Por último, el uso de modelos microbianos para la investigación biomédica tiene gran trascendencia social, al permitir restringir el uso de animales de laboratorio sólo a los casos que realmente lo requieran.

P. ¿Qué defectos congénitos han estudiado con el modelo?

R. Hemos estudiado dos enfermedades en el metabolismo de la fenilalanina. En ambos casos, un defecto en un gen hace que una de las enzimas necesarias para metabolizar ese aminoácido no funcione. Una de ellas, la tirosinemia de tipo I, es una enfermedad muy grave que causa la muerte en el recién nacido o cáncer de hígado a corto plazo si no se corrige con trasplante hepático. La otra es la alcaptonuria, una enfermedad más leve que a partir de la adolescencia causa artritis, que puede llegar a ser severa. Hemos generado mohos "tirosinémicos" y "alcaptonúricos" mediante ingeniería genética. Cuando se somete a estos mohos a una dieta rica en fenilalanina acumulan en el medio de cultivo los mismos compuestos cuya detección en la orina humana sirve para diagnosticar dichas enfermedades.

P. ¿Tiene alguna utilidad biomédica su modelo fúngico?

R. Sí. El resultado más importante ha sido el descubrimiento del gen implicado en la alcaptonuria, que hasta ahora estaba sin identificar. Caracterizamos el gen de Aspergillus y, por Internet, accedimos a la base de datos del Proyecto Genoma Humano, donde identificamos parte del gen humano por su similitud con el gen del moho. Para la caracterización total del gen contamos con la colaboración de un genetista molecular humano, Rodríguez, de Córdoba, y estamos estudiando las variantes defectuosas del gen presentes en familias españolas con alcaptonuria para determinar qué mutaciones causa la enfermedad. Esto permitirá realizar diagnóstico prenatal y de portadores.

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