Un ratón con 100.000 neuronas humanas en su cerebro ilumina el enigma del alzhéimer

Cuando una persona envejece y empieza a perder su memoria, a olvidar incluso cómo se llaman sus seres queridos, ya es demasiado tarde. El alzhéimer lleva años destruyendo su cerebro en silencio. Si se pudiese abrir su cráneo, se observarían neuronas muertas y acumulaciones de dos proteínas características: amiloide y tau. La enfermedad amenaza con arrasar la civilización en las próximas décadas —cada año hay 10 millones de nuevos casos de demencia—, pero la comunidad científica todavía no tiene ni idea de cuál es su causa. Un equipo internacional, en el que participa la neurocientífica española Amaia Arranz, ha introducido 100.000 neuronas humanas en el cerebro de ratones para intentar investigar en vivo qué ocurre durante el alzhéimer. Los autores han observado cómo perecen las células y han logrado evitar esta muerte neuronal con un simple tratamiento oral. Su avance se publica este jueves en la revista Science, uno de los templos de la ciencia mundial.

Los ratones normales no tienen alzhéimer, pero los investigadores los han modificado genéticamente para sufrir la acumulación de la proteína amiloide. Al introducir las neuronas humanas en el cerebro de estos roedores, los científicos han podido identificar el mecanismo exacto de la destrucción neuronal: la activación del gen MEG3 induce la necroptosis, una muerte celular programada genéticamente, que también se observa en el cáncer. Un fármaco en comprimidos aprobado contra la leucemia, el ponatinib, y otro empleado contra el melanoma, llamado dabrafenib, evitan la muerte de las neuronas en estos ratones. Y el antiinflamatorio necrosulfonamida logra el mismo efecto. “Todavía no existen fármacos que curen o ayuden a paliar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Este estudio podría ayudar a encontrar terapias que prevengan la pérdida de células neuronales”, proclama Arranz, del Centro Vasco para la Neurociencia Achúcarro, en Leioa, en el Gran Bilbao.

El trabajo se ha llevado a cabo en el laboratorio del biólogo belga Bart De Strooper, del Centro para la Investigación del Cerebro y sus Enfermedades, en Lovaina. Las científicas españolas Ira Espuny y Amaia Arranz participaron allí en 2017 en la creación del primer ratón con neuronas humanas que recreaba algo parecido al alzhéimer. El nuevo estudio ha ido un paso más allá, al implantar en los roedores tanto neuronas humanas como de ratón. Las humanas mostraron enseguida los rasgos distintivos de la enfermedad: proteínas tau y amiloide y muerte celular. Las neuronas de los ratones, en cambio, permanecieron intactas. A juicio de los autores, estos resultados revelan que existe “una vulnerabilidad específicamente humana al alzhéimer”.

El cerebro de un ratón tiene el tamaño de un guisante, pesa medio gramo y contiene unos 70 millones de neuronas. Arranz, nacida en Bilbao hace 45 años, explica que las 100.000 neuronas humanas implantadas permanecen en una región muy concreta. “El cerebro de ratón sigue siendo un cerebro de ratón, con un trocito donde hay células humanas. No vamos a crear monstruos ni frankensteins”, afirma la neurocientífica. Su centro de investigación lleva el nombre de Nicolás Achúcarro, un médico español que trabajaba en Múnich en el laboratorio de Alois Alzheimer cuando este neurólogo alemán describió en 1906 una nueva enfermedad, a partir del caso de una mujer de 50 años con problemas de memoria. Más de un siglo después, la humanidad sigue ignorando las causas del alzhéimer.

La bióloga Estela Area Gómez ganó el año pasado los casi 500.000 euros del Premio Oskar Fischer por postular una hipótesis que vincula la muerte neuronal en el alzhéimer con fallos en el metabolismo del colesterol. A su juicio, la comunidad científica lleva décadas atascada en una premisa falsa: que los depósitos de las proteínas amiloide y tau son los responsables de la demencia. La investigadora recuerda que el neurólogo colombiano Francisco Lopera ha encontrado a dos personas con una mutación genética muy agresiva, que las condenaba a sufrir un alzhéimer precoz, pero permanecieron sanas durante años gracias a otras mutaciones protectoras. “Esos pacientes tenían muchas placas amiloides. Es decir, se ha demostrado que las placas amiloides no son las que conducen a la enfermedad”, sostiene la científica, del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC), en Madrid.

Area Gómez muestra su escepticismo ante las conclusiones del nuevo estudio, en el que no ha participado. “Estos ratones, a nivel técnico, son maravillosos, pero tengo grandes dudas respecto a que realmente reflejen lo que ocurre en los humanos”, opina. “Es como si quieres hacer un ratón que modele una infección por covid y, en lugar de infectarlo con la causa, con el coronavirus, decides que solo vas a inducir un aumento de la fiebre. Lo que estás haciendo es reflejar los síntomas de la enfermedad en el ratón, pero no la enfermedad per se”, argumenta la bióloga.

Estados Unidos autorizó hace dos años el aducanumab, publicitado como el primer fármaco que ataca las supuestas causas del alzhéimer. El medicamento —desarrollado por la farmacéutica estadounidense Biogen y con un precio de unos 40.000 euros por paciente al año— elimina las proteínas amiloides que se acumulan entre las neuronas. La Agencia Europea del Medicamento, sin embargo, ha rechazado aprobar el aducanumab al no hallar pruebas de su eficacia.

Estela Area Gómez pide pasar de página. “Mi pregunta es hasta cuándo vamos a seguir invirtiendo todos nuestros esfuerzos en eliminar las placas amiloides, cuando estamos viendo que hay personas con tres, cuatro o cinco veces más placas amiloides que un paciente de alzhéimer y no tienen defectos cognitivos”, reflexiona. La bióloga recuerda que portar el gen APOE4 multiplica el riesgo de sufrir alzhéimer y está relacionado con el metabolismo del colesterol. “La naturaleza nos está gritando que el fallo en el metabolismo del colesterol en las neuronas es una de las causas, si no la causa principal, del alzhéimer”, opina Area Gómez.

El belga Bart De Strooper fundó en 2016 el prestigioso Instituto para la Investigación de la Demencia de Reino Unido, donde dirigió hasta el año pasado el trabajo de más de 800 científicos. Es uno de los mayores expertos mundiales en el alzhéimer. Su estudio sugiere que entender los entresijos moleculares de la resistencia de las neuronas del ratón a la enfermedad iluminará el camino hacia la protección del cerebro humano.

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