mLOY: el defecto genético que explica por qué los hombres viven menos que las mujeres

Los hombres viven unos cinco años menos de media que las mujeres y las causas no están claras. Hoy, un estudio sugiere que, pasados los 60, el mayor culpable es un defecto genético: la pérdida del cromosoma Y, que determina el sexo al nacer.

“Está claro que los hombres son más frágiles, la cuestión es ¿por qué?”, explica Lars Forsberg, investigador de la Universidad de Uppsala (Suecia).

Durante décadas se ha pensado que el cromosoma Y masculino es un “basurero genético” cuya única función es generar espermatozoides que determinan el sexo de un recién nacido. Un niño lleva un cromosoma X de la madre y un Y del padre, mientras que una niña lleva dos X, uno de cada progenitor.

En 1963, un equipo de científicos descubrió que a medida que los hombres envejecen, sus células sanguíneas van perdiendo el cromosoma Y debido a un error de copia que sucede cuando una célula madre se divide para generar una hija. En 2014, Forsberg analizó la esperanza de vida de hombres de edad avanzada en función de si sus células sanguíneas habían perdido el cromosoma Y, una mutación denominada mLOY. El efecto registrado fue “descomunal”, recuerda el investigador.

Los hombres con menos cromosomas Y tenían más riesgo de cáncer y vivían cinco años y medio menos que los que sí conservaban esta parte del genoma. Tres años después, Forsberg descubrió que esta mutación multiplica por tres el riesgo de sufrir alzhéimer. Lo más preocupante es la enorme prevalencia de este defecto. El 20% de los hombres de más de 60 años tienen esta mutación. La tasa sube al 40% en los de más de 70 y al 57% en los de más de 90, según estudios previos de este genetista. “Es sin duda la mutación más común en humanos”, resume.

Hasta hoy nadie sabía si la desaparición paulatina del cromosoma en sangre tiene un papel causal en enfermedades asociadas al envejecimiento. En un estudio publicado hoy en la revista Science, referente de la mejor ciencia mundial, Forsberg, junto a científicos de Japón y EE UU, demuestra por primera vez que esta mutación aumenta el riesgo de sufrir problemas cardiacos, fallos del sistema inmune y muerte prematura.

Los investigadores han creado el primer modelo animal sin cromosoma Y en sus células madre de la sangre: ratones modificados con la herramienta de edición genética CRISPR. El trabajo muestra que estos roedores desarrollan cicatrices en el corazón —fibrosis, una de las dolencias cardiovasculares más frecuentes en humanos— y mueren antes que los ratones normales. Los autores analizaron después la esperanza de vida registrada en casi 15.700 pacientes con enfermedades cardiovasculares cuyos datos se almacenan en el biobanco público del Reino Unido. Su análisis muestra que la pérdida del cromosoma Y en sangre está asociada con un 30% más de riesgo de morir por enfermedad cardiovascular.

“Este factor genético puede explicar más del 75% de la diferencia en esperanza de vida entre hombres y mujeres de más de 60 años”, explica el bioquímico Kenneth Walsh, investigador de la Universidad de Virginia (EE UU) y coautor del estudio. Dicho de otra manera: esta mutación explicaría “cuatro de los cinco años menos de vida en los hombres”. El cálculo de Walsh se desprende de un estudio previo en el que los hombres con gran carga de mLOY viven unos cuatro años menos que los que no la tienen.

Es bien sabido que los hombres mueren antes que las mujeres porque fuman y beben más y son más propensos a actos temerarios, entre otros factores externos de riesgo. Pero, pasados los 60, la genética se vuelve la principal responsable del deterioro de la salud; “parece como si los hombres envejeciesen antes que las mujeres”, apunta Walsh.

El estudio desvela las claves moleculares del daño asociado a la mutación mLOY. Dentro del gran grupo de las células sanguíneas están los glóbulos blancos del sistema inmune encargados de defender al organismo de virus y otros patógenos. La pérdida del cromosoma Y activa un comportamiento aberrante en los macrófagos, un tipo de glóbulo blanco, de forma que causan más cicatrices en el tejido del corazón, lo que a su vez aumenta el riesgo de fallos cardiacos. Los investigadores han demostrado que el daño puede revertirse si les dan a los ratones pirfenidona, un fármaco aprobado en humanos para tratar la fibrosis pulmonar idiopática.

“Parece como si los hombres envejeciesen antes que las mujeres”

Hay tres factores de riesgo que incrementan los efectos de la pérdida del cromosoma Y. El primero es inevitable: envejecer. Cuantos más años se vive, más divisiones celulares suceden en el organismo y mayor es la probabilidad de que en el proceso de copia del genoma sucedan mutaciones. El segundo es el tabaquismo. “Fumar hace que pierdas el cromosoma Y de la sangre de forma acelerada; y si dejas de fumar, las células sanas vuelven a ser mayoría”, resume Walsh. El tercero también es inevitable: existen otras mutaciones genéticas hereditarias que multiplican por cinco la pérdida paulatina del cromosoma Y en sangre, explica Forsberg.

Ambos científicos creen que este estudio abre un campo de investigación “enorme”, aunque por el momento estos son solo los primeros pasos. Hace falta estudiar si también los hombres con esta mutación tienen fibrosis en el corazón y si esta es la causante de sus infartos y otras dolencias cardiacas. También hay que entender mejor por qué perder el cromosoma Y daña la salud. “Por ahora hemos demostrado que el cromosoma Y no es un basurero genético que solo servía para la reproducción, sino que es importante para la salud”, argumenta Forsberg. El siguiente paso es identificar qué genes son responsables de este fenómeno.

La pérdida de este cromosoma se ha detectado en todos los órganos y tejidos del cuerpo y en todas las edades, aunque es más patente pasados los 60. Abunda en la sangre porque este es un órgano que produce millones de células nuevas cada día a partir de células madre sanguíneas. Las células madre sanas producen hijas sanas y las mutadas, hijas con mLOY.

En un estudio anterior se demostró que esta mutación en el cromosoma Y desbarata el funcionamiento de hasta 500 genes localizados en otras partes del genoma. También se ha observado que daña a los linfocitos y a las células asesinas naturales, dos componentes fundamentales del sistema inmune, en hombres con cáncer de próstata y alzhéimer, respectivamente.

Apenas se hacen tests de mLOY en la actualidad. El equipo de científicos ha diseñado una prueba de PCR que mide el nivel de esta mutación en sangre que podría ser fácilmente escalable y que serviría para determinar qué niveles de esta mutación son dañinos para la salud. “Ahora mismo vemos gente de 80 años que tiene el 80% de sus células sanguíneas mutadas, pero no sabemos qué impacto tiene esto en su salud”, dice Walsh.

Otra pregunta por ahora sin respuesta es por qué los hombres pierden con la edad la marca genética del macho. La lógica evolutiva, argumentan los autores del trabajo, es que los hombres están biológicamente diseñados para tener descendencia cuanto antes y vivir 40 o 50 años a lo sumo. El espectacular aumento de la esperanza de vida en el último siglo y pico ha hecho que hombres y mujeres vivan hasta edades muy avanzadas —80 y 86 años en España, respectivamente— lo que hace que el efecto de estas mutaciones sea más patente. Otro dato posiblemente relacionado: la inmensa mayoría de personas que llegan a los 100 años de vida son mujeres.

“Para transformar todos estos descubrimientos en tratamientos necesitamos comprender mejor este fenómeno”, resalta Forsberg. “Los hombres no estamos diseñados para vivir para siempre, pero tal vez podamos aumentar unos años más nuestra esperanza de vida”, añade.

El bioquímico José Javier Fuster estudia mutaciones patológicas en células sanguíneas en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares. El especialista destaca la importancia del trabajo. “Hasta ahora no estaba claro si la pérdida del Y era causa del cáncer, del alzhéimer e insuficiencia cardiaca o un simple marcador casual”, explica. “Esta es la primera demostración en animales de que tiene un papel causal”. El cromosoma Y humano es diferente del de ratón, por lo que la prioridad ahora es acumular más datos en humanos. “Este es un gran primer paso para comprender este nuevo mecanismo detrás de las enfermedades ligadas al envejecimiento”, añade.

Las células del cuerpo humano agrupan su ADN en 23 pares de cromosomas que se emparejan uno a uno cuando una célula copia su genoma para generar una hija. El Y es el único que no tiene una pareja simétrica con la que encajar: lo hace con un cromosoma X; y a menudo se pierde el cromosoma Y completo, explica Luis Alberto Pérez Jurado, de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona. “Por ahora se han identificado seis genes dentro del cromosoma Y que serían los responsables de los impactos en la salud. Todos ellos están relacionados con el buen funcionamiento del sistema inmune”, destaca. En parte, por eso se explicaría también la mayor vulnerabilidad de los varones ante infecciones virales, incluida la covid.

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