El Amazon de la vida

Las células son la factoría de todos los componentes de la vida. Hace siete años, los investigadores James E. Rothman, Randy W. Schekman y Thomas C. Südhof recibieron el premio Nobel de Medicina por el hallazgo de la maquinaria molecular que organiza esta unidad biológica básica. Sin embargo, de esa fábrica vital se desconocía, hasta ahora, una parte importante del sofisticado sistema logístico que permite que algunas proteínas y otras moléculas generadas sean identificadas por su función específica y llevadas al lugar exacto donde tienen que cumplir su misión. Un equipo internacional liderado por investigadores de la Universidad de Sevilla lo ha identificado y conseguido observarlo por primera vez en vivo.

“La célula es una máquina extremadamente compleja que ha sido optimizada por millones de años de evolución biológica. Sus miles de componentes vitales, que ella misma genera, funcionan todos al unísono como si se tratara de una maravillosa orquesta. Para conseguirlo, la propia célula fabrica y envía cada instrumento al lugar correcto desde donde deben interpretar la sinfonía de la vida. Cualquier error en este proceso de distribución hará desafinar a la orquesta produciendo enfermedades en el organismo como el cáncer o el alzhéimer”, afirma Manuel Muñiz, responsable del grupo de investigación del Departamento de Biología Celular de la Universidad de Sevilla (US) y del Instituto de Biomedicina de la capital andaluza (IBIS).

Muchas moléculas que se fabrican en la célula y garantizan las funciones vitales se transportan en pequeños paquetes denominados vesículas. Una vez creadas, tienen que ser identificadas y ubicadas en su lugar exacto para que puedan cumplir su misión. Sin el complejo sistema logístico biológico, no serían más que un almacén caótico de material orgánico.

“Las proteínas son fabricadas en un compartimento de la célula y luego tienen que distribuirse de forma correcta saliendo por unas puertas específicas”, explica Muñiz. Los científicos sevillanos han descubierto que los lípidos de membrana son los encargados de seleccionar y dirigir a ciertas proteínas hacia esas puertas de salida correctas. “Es importante investigar y entender cómo la célula consigue distribuir correctamente sus miles de componentes, como las proteínas, y así garantizar las funciones vitales”, afirma el profesor que ha logrado resolver un enigma de la biología básica

La maquinaria que distribuye un gran número de moléculas hasta el lugar exacto para que puedan cumplir su misión decodifica la información contenida en las propias proteínas para transportarlas en las vesículas, cuyo envoltorio consiste en una fina membrana formada por lípidos. Ahora, el equipo de la US, en colaboración con el Instituto Riken japonés y las universidades de Hiroshima (Japón), Ginebra y Friburgo (Suiza), ha demostrado que, en este complejo sistema, los propios lípidos del envoltorio también son capaces de identificar y distribuir las proteínas dentro de la célula.

Muñiz simplifica su investigación, publicada en Science Advances, con un símil para hacer más comprensible su hallazgo: “Los miles de proteínas que se fabrican tienen que ser distribuidas y entregadas eficazmente. Es como un Amazon de la célula. Cada molécula lleva un envoltorio específico (la membrana de las vesículas) y su correspondiente etiqueta con un código de barras (genético) que incluye toda la información del destino. Para distribuirse correctamente, los paquetes salen de la central de este Amazon celular por unas puertas moleculares específicas. Ese fue parte del mecanismo que mereció el Nobel en 2013. Pero existía un enigma sin resolver porque hay proteínas que no llevan la etiqueta y, sin embargo, llegan a su destino”.

En 1997, Kai Simons y Elina Ikonen propusieron una atractiva y controvertida hipótesis para explicar cómo podrían distribuirse correctamente las proteínas sin “etiqueta”. La teoría propone que ciertos lípidos forman un envoltorio especial que empaquetaría a estas proteínas y les asignaría un destino, aunque carezcan del código de barras.

“Hemos demostrado que ese envoltorio especial, que en el símil de Amazon sería solo la caja, tiene información en sí misma y que sale de la central de Amazon por puertas diferentes a los paquetes que contienen todos los datos en el código de barras”, explica Muñiz.

“Ciertos lípidos (llamados ceramidas) muy largos actuarían como clasificadores especializados capaces de guiar a las proteínas hacia su destino solo por el tipo de envoltorio. Pero a diferencia de lo que propone la teoría original de las balsas lipídicas, hemos comprobado que los lípidos no actúan solos, ya que deben establecer un diálogo con las proteínas para hacer posible la entrega. Nunca se había podido demostrar y nosotros lo hemos descubierto”, añade el investigador.

El investigador, desde su época universitaria, siempre se ha interesado por entender cómo se organiza la unidad básica de la vida (la célula) y cómo los errores de esta organización causan las enfermedades. La revista Cell había reflejado las investigaciones de su equipo en este campo. Pero era necesaria una demostración a través de la observación en vivo del mecanismo sobre el que existían teorías que lo avalaban y que lo cuestionaban.

La única tecnología del mundo capaz de abrir una ventana para observar si los lípidos son capaces de seleccionar y dirigir a ciertas proteínas hacia las puertas de salida correctas es la desarrollada por el equipo del Live Cell Super-Resolution Imaging Research Team (Riken) dirigido por el investigador japonés Akihiko Nakano, a quien Muñiz le propuso el reto. “Es una de las grandes preguntas que quedan por resolver en el campo de la biología celular”, respondió Nakano tras aceptar el desafío.

Se diseñaron células de levadura específicas (el mismo hongo unicelular que se utiliza para hacer pan, cerveza y vino) como organismo modelo. “Al ser células eucariotas, como las nuestras, realizan los mismos procesos celulares básicos de forma muy parecida, por lo que las observaciones se pueden extrapolar a células humanas”, explica el profesor de la US.

El microscopio de Riken, que permite observar objetos de hasta 60 nanometros (cada nanometro es un milímetro dividido entre un millón) y por debajo del límite de refracción de la luz, moviéndose a gran velocidad dentro de la célula en las tres dimensiones del espacio (3D), ha sido el elemento tecnológico clave para demostrar el proceso en vivo, captando por primera vez a una escala ultra pequeña cómo las proteínas atraviesan las puertas de salida moleculares”.

Pero también han participado equipos de inteligencia artificial para desarrollar simulaciones del proceso. “La ciencia es y solo puede ser colaborativa”, explica Muñiz.

“Este mecanismo de distribución que hemos descrito también podría ser utilizado en varios procesos importantes como la entrada y salida de la célula de ciertos virus así como en la formación de los exosomas (vesículas lipídicas extracelulares que intervienen en la comunicación entre células y tienen una gran implicación, especialmente en cáncer)”.

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