Maquinaria del tráfico celular

Al tiempo que usted lee este artículo, millones de terminales nerviosos liberan sustancias químicas que permiten a las neuronas comunicarse y que, en última instancia, le posibilitarán entender —o al menos eso esperamos— lo que pretendemos contarle. Bernhard Katz (premio Nobel en 1974) reveló que un impulso nervioso aumenta la concentración del ion calcio causando la liberación del neurotransmisor almacenado en pequeños paquetes, las vesículas sinápticas. De manera similar se produce la liberación al torrente sanguíneo de hormonas, como la insulina en las células pancreáticas, o de los mediadores inflamatorios en las células del sistema inmune.

Este año, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina ha reconocido los descubrimientos de la maquinaria molecular que hace que las sustancias que una célula fabrica y almacena puedan liberarse de manera precisa y controlada, salvando la membrana celular que separa el interior celular del medio externo. Los galardonados han sido James E. Rothman (Universidad de Yale), Randy Scheckman (Universidad de Berkeley) y Thomas C. Südhof (Universidad de Stanford).

A principios de los años ochenta, Scheckman utilizó un organismo unicelular, la levadura de la cerveza, para identificar genes clave codificadores de proteínas implicadas en el transporte intracelular. Las levaduras se parecen mucho a las células de mamífero y su manipulación genética es sencilla. En levaduras mutantes, Scheckman asoció genes concretos con alteraciones específicas del tráfico intracelular.

Rothman estudió el transporte en las cisternas de un compartimento celular —el aparato de Golgi— de donde purificó proteínas que serían cruciales en los modelos de fusión vesicular, como NSF y SNAP. Vivek Malholtra, hoy en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, estudió con Rothman la proteína NSF.

Las maquinarias moleculares dentro de la célula están formadas por múltiples proteínas que interaccionan entre sí como lo haría la maquinaria de un reloj. En 1993, Rothman, interesado en identificar las piezas de la maquinaria encargada de la fusión vesicular, utilizó, en colaboración con Richard Scheller (hoy en Genentech, EE UU), las proteínas NSF y SNAP como cebos para capturar bioquímicamente otras que engranasen con ellas. Así identificó tres proteínas de los terminales nerviosos previamente descritas por otros investigadores (sintaxina, SNAP25 y VAMP/sinaptobrevina), cuya asociación denominó posteriormente complejo SNARE, y propuso que este podía constituir la maquinaria general para posibilitar la fusión de una vesícula con la membrana celular, igual que dos pompas de jabón de funden cuando se tocan.

Es en el sistema nervioso donde esta maquinaria de relojería ha de tener mayor precisión, pues la transmisión sináptica acontece en milésimas de segundo. En 1985, Südhof inició su carrera con el propósito —en gran parte cumplido— de identificar todas las proteínas de una vesícula sináptica y comprender cómo estas inducen la liberación de los neurotransmisores, utilizando una poderosa combinación de genética y fisiología en ratones. Tanto de manera independiente, como en colaboración con el bioquímico Reinhard Jahn (Instituto Max-Planck, Göttingen) y con el biólogo estructural barcelonés José Rizo (UT Southwestern, Dallas), Südhof identificó y definió el papel de múltiples proteínas clave (incluidas las SNARE) en la fusión de las vesículas con la membrana celular. Una de estas proteínas es la sinaptotagmina, que Südhof demostró ser el sensor de calcio necesario para la liberación rápida de neurotransmisores. En esta demostración, una de las aportaciones clave de Südhof, participaron dos españoles, uno de los autores de este artículo (RF-C) y Rizo. La búsqueda de este sensor de calcio era una pregunta de enorme interés que permanecía abierta en la neurociencia desde hacía 50 años.

La insaciable curiosidad de Südhof le ha llevado a abrir nuevas fronteras en la biología de los terminales nerviosos que han dado lugar al descubrimiento en su laboratorio de otras proteínas, las neurexinas y las neuroliguinas, cuya disfunción está implicada en trastornos cerebrales graves, como el autismo.

Las investigaciones premiadas este año son el paradigma de la investigación básica de excelencia, realizada para saciar la curiosidad humana, motor del progreso y esencial para avanzar en beneficio de la humanidad. En los tiempos que corren, es de esperar que noticias como esta estimulen el apoyo decidido a la investigación básica de calidad. La semana pasada, en la Universidad Internacional de Andalucía en Baeza, al poco de recibir la noticia de la concesión del Premio Nobel, Südhof declaraba que el conocimiento profundo del cerebro es esencial para poder tratar con éxito sus enfermedades. No podemos estar más de acuerdo con esa reflexión.

Rafael Fernández-Chacón es investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla (HUVR-CSIC-US) y profesor del Departamento de Fisiología Médica y Biofísica, Ciberned. Juan Lerma es el director del Instituto de Neurociencias de Alicante, CSIC-UMH.