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La terapia génica salva uno de sus grandes escollos

Un equipo de investigadores consigue modificar un gen defectuoso de forma limpia mediante una nueva técnica que no deja residuos ni alteraciones indeseadas en el ADN

La terapia génica es una técnica que consiste en curar reparando los genes defectuosos de los pacientes, lo que requiere que la enfermedad esté ligada a un gen muy concreto. Para ello, lo habitual es usar virus a modo de vehículo de transporte en los que se introduce el gen sano y en una especie de infección controlada, el microorganismo traspasa el material genético a las células y corrige el defecto genético que provoca la enfermedad.

Esta técnica tiene un problema, como advierte Ignacio Varela, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC). Este mecanismo no solo introduce el segmento del gen corregido, sino que puede transferir residuos de ADN del virus cuyos efectos en el organismo se desconocen y pueden ser peligrosos.

Una nueva técnica, publicada ayer en Nature, ha logrado corregir una mutación genética que provoca cirrosis hepática y enfisema pulmonar sin dejar ningún tipo de alteraciones secundarias, lo que resuelve el problema que planteaba el uso de virus de modificaciones genéticas no deseadas. De momento, este método se ha ensayado en células madre humanas, por lo que no tiene aplicaciones en pacientes. Pero sus impulsores, tras comprobar su eficacia terapéutica en ratones, ya trabajan en un futuro ensayo clínico en humanos.

El equipo de investigadores que ha desarrollado este trabajo está liderado por científicos del Wellcome Trust Sanger Institute y la Universidad de Cambridge, y ha contado con la colaboración del IBBTEC de Cantabria. Los investigadores usaron células madre iPS (aquellas capaces de convertirse en cualquier linaje celular que se obtienen a partir de de tejidos adultos, como un pelo o la piel) de pacientes afectados por una mutación en un gen activo en el hígado responsable de generar una proteína que protege este órgano frente a la inflamación excesiva. Las personas con este gen -alfa-1-antitripsina- alterado no pueden expulsar correctamente la proteína, por lo que se queda atrapada en el hígado y a largo plazo genera cirrosis hepática y enfisema pulmonar.

La técnica descrita en Nature ha conseguido sustituir el gen defectuoso por otro sano de forma limpia en células madre a través de un complejo procedimiento de ingeniería molecular. En este caso, el vehículo empleado para transferir el gen bueno se apoyó en unas proteínas (en la jerga llamadas zinc fingers o dedos de zinc) que son las encargadas de segmentar en el lugar adecuado la doble hebra de ADN para introducir la carga genética reparadora. Estas tijeras moleculares introducen en un primer paso el gen y su transportador (el vector, o vehículo mediante el que se inserta en el genoma, en este caso, denominado piggyBac). En un siguiente paso, mediante el uso de unas enzimas, se elimina el transportador, de forma que queda solo la carga genética sana. El trabajo de comprobación de que, una vez finalizado todo el proceso, no había residuos de ningún tipo de contaminación genética corrió a cargo del IBBTEC a través de sus equipos de secuenciación masiva.

Los científicos transformaron las células madre modificadas en células adultas de hígado cuya copia del gen se activaba de forma correcta y generaba adecuadamente la proteína alfa-1-antitripsina. Todo ello se comprobó tanto en células humanas en el tubo de ensayo como en experimentos en ratones. La intención es, en un futuro, tener la capacidad de cultivar estas células sanas y transferirlas al hígado de forma que se puedan curar a los pacientes afectados de esta alteración genética.

"Nuestros sistemas no dejan ninguna huella de la manipulación genética, a excepción del gen corregido. Estamos en un estadio temprano de desarrollo, pero si esta tecnología puede trasladarse a la clínica, ofrecerá grandes beneficios a los pacientes", apunta Ludovic Vallier, investigador del departamento de cirugía en la Universidad de Cambridge. Este científico advierte de que aún existen "grandes obstáculos que solucionar" antes que pueda haber una aplicación a enfermos, "pero ahora tenemos las herramientas necesarias para seguir avanzando para conseguir este objetivo".