Tras la huella que deja el cáncer para entender cómo y cuándo se originó

El cáncer deja una huella molecular en el organismo desde el mismo momento en que se gesta. Como las migas de pan que Hansel y Gretel soltaban por los senderos para recordar el camino de vuelta a casa, los tumores dejan también un rastro de su ruta, unas señales que ahora permiten a los científicos transitar ese trayecto a la inversa para entender el origen de un cáncer. Un estudio de investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) publicado este martes en la revista Cancer Discovery abunda en la comprensión del cáncer infantil y explora el origen del segundo tumor en cuatro pacientes oncológicos en edad pediátrica. Cada caso es el paradigma de un patrón de inicio distinto, pero, por primera vez, los investigadores han descrito también mutaciones causadas por la quimioterapia en tejido sano con efectos desconocidos a largo plazo.

Si ya es poco frecuente la aparición de un cáncer en la infancia —hay uno por cada 200 en adultos—, que un mismo niño desarrolle dos tumores diferentes en edad pediátrica es una situación insólita. Sobre todo, si no tienen ninguna enfermedad genética de base que predisponga a desarrollar tumores. “Son casos muy excepcionales y extremadamente sorprendentes para los oncólogos. Pasa muy poco”, contextualiza la investigadora Núria López-Bigas, líder del grupo del IRB que hizo el estudio. En el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, de donde proceden los casos analizados, se atendió en los últimos 20 años a más de 4.000 niños con cáncer y apenas una treintena responden a esa circunstancia de desarrollar dos tumores completamente independientes entre sí (el segundo no es recaída del primero) durante la infancia.

Según López-Bigas, la gran pregunta que se plantearon era si esos dos tumores en cada niño tenían algo en común. Por ejemplo, si compartían un origen similar, como mutaciones en linajes celulares (un conjunto de células que proceden de una misma célula troncal) desde fases embrionarias; o si, tal vez, la toxicidad del tratamiento durante el primer tumor podría estar involucrada en la aparición del segundo. A diferencia del de adultos, en el cáncer infantil no acostumbran a influir factores ambientales, sino que suelen ser alteraciones del desarrollo embrionario.

Con técnicas de secuenciación genómica y bioinformática avanzada, los científicos han podido leer las mutaciones que han generado las células tumorales y revisar parte de su historia. “Estas herramientas nos permiten reconstruir la historia de estos tumores, desgranamos una parte del desarrollo de las células. No lo vemos como una película, pero reconstruimos parte de su historia. Las técnicas que hemos usado son como una ventana al pasado”, explica la científica.

Los investigadores han podido saber, por ejemplo, cómo de pronto se separaron en el tiempo dos linajes celulares que dieron lugar a sendos tumores. Y también han sido capaces de identificar el rastro que deja el platino, un tipo de quimioterapia. “Si una célula recibe platino, este daña su ADN y acumula mutaciones del platino. Y como sabemos el día que se administró la quimioterapia, podemos saber el día en que se han generado esas mutaciones. Es como una huella que nos permite saber si la expansión clonal [cuando una célula con mutaciones empieza a expandirse y genera muchas células hijas con las mismas mutaciones] que dio lugar al segundo tumor ocurrió antes o después del tratamiento”. El resultado de la investigación reveló un origen diverso de los segundos tumores.

Las técnicas que hemos usado son como una ventana al pasado: nos permiten reconstruir la historia de estos tumores”

Núria López-Bigas, investigadora del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona

El primer paciente descrito es el único donde se ha visto un vínculo más estrecho entre el impacto de la quimioterapia y la aparición del segundo tumor. Con algo más de 13 años, sufrió un rabdomiosarcoma —un tipo de tumor que afecta a tejidos blandos, como los músculos—. Tras el tratamiento con quimioterapia, cirugía y radioterapia, se curó, pero a los 17 años desarrolló una leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento. En el estudio molecular, los autores encontraron mutaciones vinculadas al platino en todas las células de la leucemia, lo que solo puede explicarse, apuntan los investigadores, si ese segundo tumor se originó a partir de una célula que se expandió tras la exposición a esa quimioterapia. “Lo que nosotros vemos es que todas las células de la leucemia comparten mutaciones con una sola célula tras el tratamiento. Eso quiere decir que ese tumor allí antes no estaba, pero somos muy cautos: podemos decir que se hizo una expansión clonal del tumor después del tratamiento, pero no se ha hecho ningún estudio causal”, concreta López-Bigas. En cualquier caso, la leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento es uno de los tumores secundarios más frecuente entre los pacientes tratados y supone entre el 7% y el 8% de todas las leucemias mieloides que se detectan.

Misma mutación, caminos distintos

Otro de los casos estudiados —un niño que desarrolló un tumor cerebral raro a los 10 meses de vida y otro cáncer cerebral distinto más de ocho años después— muestra un origen común de los dos tumores, explica López-Bigas: “Analizamos el genoma completo de los dos tumores y miramos cuántas mutaciones hay en común. Había cinco. Son muy pocas, lo que indica que ocurrieron muy al principio, durante las primeras fases del desarrollo. Pero dentro de estas mutaciones, una es la causante del cáncer”. La mutación que avivó la aparición de ambas enfermedades se produjo en etapas tempranas, pero los tumores siguieron caminos distintos.

En este caso, la quimioterapia no parece haber desempeñado un papel. “Durante el tratamiento del primer tumor, las células [del segundo] recibieron mutaciones, pero distintas células tienen distintas mutaciones causadas por el platino, lo que indica que las células del segundo tumor ya habían empezado a expandirse antes del tratamiento”, concluye la experta. Si la expansión clonal hubiese empezado después del tratamiento, las mutaciones del platino en el tumor serían iguales en todas las células tumorales. Los hallazgos demuestran que los tumores se originaron a la vez, pero el segundo continuó acumulando mutaciones y se expandió lentamente durante años “hasta hacerse clínicamente evidente”, recoge el artículo científico.

En los otros dos casos analizados el origen de los tumores es diferente. Dos mutaciones aleatorias durante el desarrollo embrionario desembocaron en la aparición de los tumores en momentos distintos de su vida. “Estos dos casos entran en la mala suerte o es que no acabamos de entenderlo del todo. Pero no parece que el tratamiento del primero esté implicado en el segundo y los tumores no comparten nada que haya pasado en las primeras fases del desarrollo. Son mutaciones driver [las que conducen al cáncer] diferentes”, sostiene López-Bigas. La información obtenida de uno de estos pacientes, sin embargo, ha sido clave para profundizar en el impacto de los fármacos a largo plazo.

El legado de Marta

Se llamaba Marta. Tenía 17 meses cuando le diagnosticaron un neuroblastoma y, pese a la agresividad del tumor, se curó. Pero a los 10 años le diagnosticaron otro cáncer en el cerebro y falleció el 12 de agosto de 2019. Sus padres, Rosa Pascual y Jordi Gual, autorizaron que se tomaran muestras de su tumor y de otros órganos para investigar qué había ocurrido. “Aparte de saber qué le ha pasado a Marta, si con esto podemos ayudar a otras familias, te ayuda un poco a darle sentido a lo que está pasando”, relata la madre.

El análisis de las muestras de órganos no afectados de la niña reveló, por primera vez, la acumulación de mutaciones en todo el tejido sano debido a la quimioterapia. “Se acumulan mutaciones y muchas de estas no tienen implicación importante en la vida de las personas, pero queda abierta la pregunta de qué rol pueden tener en la evolución de los supervivientes de cáncer”, plantea López-Bigas.

El origen de los tumores se remonta a las primeras semanas de la gestación: hay un proceso de replicación celular tan complejo y bestial, que hay errores. La mutación espontánea existe sin que nadie haga nada. Es un error biológico natural”

Jaume Mora, oncólogo pediátrico del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona

Jaume Mora, oncólogo pediátrico del Sant Joan de Déu y coautor de la investigación, explica que “la quimioterapia es un agente que mata a las células porque genera alteraciones en su ADN”. Así, logra destruir a las células malignas, pero también deja huella en las sanas. “Gracias a esta autopsia, vimos la firma que inducen este tipo de fármacos. Todos los tejidos tenían la marca en el ADN de los platinos recibidos nueve años antes. Y ahora, esto abre un libro entero de qué pasa al cabo de muchos años. El mecanismo por el que los daños ocurren no lo sabemos. Pero el daño en el ADN persiste 10 años, como mínimo, y es posible que ese daño explique efectos a largo plazo”, conviene el oncólogo.

López-Bigas pide cautela en la interpretación de los hallazgos del estudio. “La quimioterapia, especialmente en el cáncer infantil, salva muchas vidas: los niños se curan y tienen por delante 70 u 80 años. Pero hay evidencias epidemiológicas de que hay efectos secundarios debido al tratamiento que se manifiestan años más tarde, como más riesgo de tumores o afectaciones cardiovasculares”, contextualiza. Lo que no está claro, a ojo de los científicos, es cómo la quimioterapia causa estos efectos. “A nivel celular y molecular, qué hace la quimio a nuestras células no está claro y queremos saberlo. Una de las cosas que hace es generar mutaciones”, expone, pero su papel sobre la salud y la enfermedad es aún una incógnita.

Lucas Moreno, jefe de oncología pediátrica del Hospital Vall d’Hebron, tilda la investigación de “interesante y muy elegante”. “Lo novedoso es que se documenta el árbol de vida de las células. Conforme mejor sea la genómica y este tipo de caracterización, irá mejorando el conocimiento para entender qué pasa en el cáncer infantil”, reflexiona. A propósito de un potencial impacto de la quimioterapia en el desarrollo de un segundo tumor, el médico, que no ha participado en el estudio, señala: “La quimio y la radioterapia son fundamentales para curar a los niños. Gracias a que existen, se curan el 85%. Cada vez se vigila mejor sus efectos y vamos a ir avanzando para ajustar a lo mínimo que necesita cada paciente”.

“Un pasito que abre más preguntas”

Por su parte, López-Bigas advierte de que este estudio “no cambia nada en la práctica clínica mañana”, pero es “un pasito que abre más preguntas”. “No tenemos una conclusión final. Cada paciente es una conclusión diferente. Y la pregunta es qué hacen las mutaciones vinculadas a la quimioterapia en el tejido sano”. La investigación, agrega, “contribuye a la comprensión del cáncer y enfatiza la importancia de mejorar los tratamientos”: “Hay que pensar en que, una vez curado, el paciente tiene una vida muy larga por delante y se tiene que garantizar su calidad de vida”.

Mora incide en que entender el origen de los tumores “es importante para las familias”. “Esto explica que el origen de los tumores se remonta a las primeras semanas de la gestación y, además, no es transmisible. En ese momento hay un proceso de replicación celular tan complejo y bestial que hay errores. La mutación espontánea existe sin que nadie haga nada. Es un error biológico natural. Aquí no hay ninguna intervención del padre o la madre”, explica el oncólogo. Y conocer esa información, asevera, ayuda a muchas familias “a que vivan en paz”.

Los padres de Marta dan fe de ello. Saber el origen de los tumores de su hija les sirvió. “Te deja la tranquilidad de que era algo inevitable. Y si hemos podido facilitar la investigación, aunque para nosotros ya no va servir, sí nos consuela pensar que la muerte de Marta no fue en vano”, asegura Gual.

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