Eduard Batlle, biólogo molecular: “Las células tumorales son máquinas aceleradas de evolución”

El sitio en la Tierra donde es más difícil vivir, dice el científico Eduard Batlle (Barcelona, 53 años), debe de ser “la pared del intestino”. Por todo lo que circula por ahí. Desde los residuos de la digestión hasta los carcinógenos que nos topamos en el ambiente o ingerimos. El investigador conoce bien ese entorno hostil: este biólogo molecular, director del Programa de Ciencia del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), lleva tres décadas intentando desentrañar el funcionamiento del cáncer de colon, un tumor que afecta cada año a casi dos millones de personas en el mundo y provoca más de 900.000 muertes.

Batlle atiende a EL PAÍS en un minúsculo cubículo que opera como despacho dentro de su laboratorio. Sus hallazgos para entender estos tumores y sus descubrimientos sobre el comportamiento de las células tumorales que se diseminan fuera del colon para formar metástasis le han valido, apenas 24 horas antes, el Premio Nacional de Investigación de la Generalitat de Cataluña. Agradecido, advierte de que aún falta mucho por saber del cáncer de colon: por ejemplo, “entender cómo esas células [tumorales] se escapan” de los tratamientos disponibles.

Pregunta. Cada tumor es un mundo. ¿Qué hace diferente al de colon?

Respuesta. Lo que hemos aprendido es que estos tumores son una enfermedad de las células madre de la pared del intestino: el cáncer de colon adopta los mecanismos de regeneración continua de las células madre. Y otra cosa central que hemos aprendido es la plasticidad celular, un mecanismo a través del cual las células tumorales y las normales son capaces de adaptarse a diferentes tipos de estímulos o de insultos.

P. ¿Qué implicaciones tienen estas características de las células tumorales?

R. Esto resulta en que son tumores muy plásticos y, por tanto, cuando les damos una terapia, algunas células mueren, pero otras simplemente cambian su estado para adaptarse a esta nueva situación y resistir al tratamiento. Estamos empezando a aprender qué caminos utilizan las células para adaptarse y cuáles son estos nuevos estados que adquieren dependiendo de la situación. Si entendemos este proceso de adaptabilidad, quizá lo podemos bloquear y esto mejoraría de forma muy sustancial las terapias.

P. ¿Son más inteligentes las células tumorales que ustedes, los científicos?

R. Las células tumorales son máquinas aceleradas de evolución. Y, además, esta plasticidad les confiere una propiedad adicional que es muy difícil de matar. Hace una década o dos teníamos esta idea simplista de que bloqueando un oncogen [forma mutada de un gen que puede provocar cáncer] o dando una terapia concreta íbamos a eliminarlas, y esto se sabe que no es cierto. Hay que trabajar en otras estrategias.

Uno de los problemas que nos ha hecho ir más lentos en cáncer de colon es que sabemos mucho de la enfermedad primaria y muy poco de las metástasis”

P. ¿Dirigirse solo a un objetivo no es suficiente?

R. No, porque las células se adaptan: si tú bloqueas una señal, las células se van a otro sitio y utilizan otra señal o cambian su estado, se disfrazan, adquieren propiedades nuevas y se resisten.

P. Es un poco descorazonador, ¿no?

R. Desde la perspectiva de atacar estos tumores, pues complica mucho el resultado de las terapias. Y es lo que vemos en la clínica: en cáncer de colon ha habido muy pocos avances en las últimas décadas a nivel terapéutico. El estándar de tratamiento todavía está centrado en la quimioterapia que, en muchos casos, no es curativa.

P. ¿La falta de fármacos nuevos tiene que ver solo con la biología del propio tumor o que no encuentran cómo afinar el tiro?

R. No curamos porque, efectivamente, es complejo. Pero, sobre todo, porque no lo entendemos bien. Mucha de la biología se ha centrado en entender la enfermedad primaria, pero las metástasis, en cambio, se han estudiado relativamente menos porque son de mucho más difícil acceso, más heterogéneas… Y uno de los problemas que nos ha hecho ir más lentos en cáncer de colon es que sabemos mucho de la enfermedad primaria y muy poco de las metástasis. La biología de la metástasis y del tumor primario son distintas.

P. ¿Cómo se comportan las células de las metástasis? ¿Qué tienen de especial?

R. Son muy plásticas, son capaces de adoptar diferentes estados y las metástasis en diferentes órganos se comportan de forma distinta porque su microambiente y el sistema inmunitario en los diferentes órganos es distinto. Y esto hace que muchas veces, por ejemplo, se le da terapia a un paciente y hay metástasis que responden y otras no. Y no entendemos bien todavía cuáles son las diferencias.

P. Su equipo descubrió unas células malignas que se desprenden del cáncer y se diseminan. ¿Qué ha significado ese estudio?

R. El foco de este artículo era estudiar la fase invisible de la enfermedad [metastásica]: en la mayoría de pacientes de cáncer de colon, el diagnóstico sucede en un momento en el que todavía no hay metástasis y se les opera del tumor primario, pero, alrededor del 30% de los pacientes recaen porque existe esta enfermedad residual. El tumor primario ha diseminado emitiendo células que actúan como unas semillas que quedan ancladas a nuestros órganos. Son invisibles, no las podemos detectar y, eventualmente, reprenden el crecimiento y generan metástasis. Nuestro foco era entender qué pasa ahí, qué son estas células, dónde están, qué elementos genéticos las componen y, por supuesto, cómo las podemos eliminar.

P. Entonces, ¿es posible que, cuando se detecta el tumor primario, a lo mejor, ya haya células metastásicas, aunque no las vean?

R. Hay micrometástasis o enfermedad residual, que son invisibles y no las podemos detectar con los métodos que tenemos hoy en día. El paciente parece que está libre de enfermedad, pero sabemos que está a riesgo de recaer y desarrollarla de forma más agresiva. Existe la posibilidad de que durante la cirugía algunas de estas células se escapen, pero esto probablemente sucede en una fracción muy pequeña de casos. En la mayoría de los casos, el fenómeno de diseminación ha ocurrido antes del diagnóstico, pero no entendemos bien si fue una semana antes, un mes antes o dos años antes.

P. ¿Esta fase invisible del proceso metastásico es aplicable a otros tumores?

R. Sí, este proceso sucede en todos los tumores que metastatizan. Uno de los conceptos nuevos que proponemos es que a medida que la metástasis se expande, el microambiente tumoral va madurando. Y pensamos que este proceso ofrece diferentes ventanas terapéuticas: puede haber terapias efectivas para las micrometástasis que luego dejen de funcionar en las de mayor tamaño o macrometástasis. Por ejemplo, sabemos que cuando la metástasis se han expandido, la inmunoterapia no funciona.

P. ¿La idea es adelantar la inmunoterapia a fases muy primarias de la enfermedad para evitar las metástasis?

R. Sí, hacerlo de forma preventiva. Nuestra investigación reveló que, cuando la metástasis son muy pequeñas y el microambiente tumoral es inmaduro, la inmunoterapia es efectiva. Y en modelos experimentales probamos terapia neoadyuvante, antes de la cirugía, y esta inmunoterapia activa el sistema inmunitario de forma sistémica. Este busca esas células residuales que están escondidas en nuestros órganos y las eliminan antes de que puedan generar metástasis. Sospecho que este tipo de tratamiento se va a imponer para muchos tipos de cáncer porque es relativamente seguro, no será tremendamente caro y estamos convencidos de que tendrá un efecto terapéutico para prevenir las recaídas en pacientes con enfermedad localizada.

Hay una epidemia terrible de cáncer de colon en jóvenes”

P. ¿Qué pasa con los pacientes que ya se diagnostican con metástasis?

R. Las metástasis cuando ya están establecidas son muy complejas. En cáncer de colon, cada vez más, se intentan operar las metástasis también. Pero la enfermedad metastásica, en general, es una enfermedad sistémica, cada órgano puede tener más de una metástasis, suelen ser heterogéneas y responden de forma distinta a las terapias. Después, muchas veces, cuando la enfermedad está muy avanzada, hay efectos sistémicos en todo el organismo que complican muchísimo poder curar a estos pacientes. Además, estas metástasis evolucionan constantemente y se adaptan a la terapia.

P. ¿Las metástasis son el principio del fin?

R. Para algunos tipos de tumor son una mala noticia, pero para otros, hay más esperanza. El 95% de los pacientes que mueren a causa del cáncer, mueren por las metástasis. Tienen muy mal pronóstico, en general. Pero, hoy en día, para algunos tipos de tumores, como melanoma metastásico, en muchos casos los podemos curar con inmunoterapia. Ha habido avances muy importantes: el cáncer de mama es un paradigma de cómo las terapias son capaces de cronificar el cáncer. Pero esto, en cáncer de colon, no existe: no tenemos herramientas terapéuticas que nos permitan cronificar las metástasis.

P. El cáncer de colon está creciendo en jóvenes y disminuyendo en los mayores. ¿Por qué?

R. Está disminuyendo en los mayores y, en parte, se cree —aunque hay controversia—, que es porque hay cribados. Pero hay una epidemia de cáncer de colon en jóvenes, que es terrible. No sabemos por qué. Todo el mundo sospecha, con criterio, que tiene que ver con algo que estamos haciendo hoy en día que no hacíamos antes. Puede ser desde los cambios en la dieta a algún tipo de aditivo, plásticos… No sabemos, pero es un tema muy relevante. Lo que sabemos es que los cánceres de colon de los jóvenes se parecen mucho, a nivel molecular, los cánceres de colon de la gente adulta. Es decir, que no es que sea una enfermedad distinta, sino que, por algún motivo, la enfermedad sucede antes. Hay algo que nuestros jóvenes están haciendo que les predispone.

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